Krótko po śmierci Kafki rozstała się z mężem i przeprowadziła się wpierw do Drezna, a w roku 1925 z powrotem do Pragi, gdzie wyszła po raz drugi za mąż za czeskiego architekta Jaromíra Krejcara. W roku 1928 urodziła ich córkę Janę (znaną jako Jana Černá; Jana była autorką wspomnień o matce Adresát Milena Jesenská, wydanych po polsku w 1993 roku pt. Moja matka Milena i Franz Kafka).
Jesenská należała do praskiej sceny literackiej, przed wojną kosmopolitycznej, a największy sukces osiągnęła na płaszczyźnie dziennikarskiej. Poza publikowaniem w czasopiśmie „Přítomnost” pisywała także do dzienników „Tribuna”, „Národní listy”, „Lidové noviny”, magazynu „Pestré listy”, a pod koniec lat dwudziestych przez krótki czas była redaktorką tygodnika „Pestrý týden”. W latach 1938–1939 prowadziła „Přítomnost”.
Tak samo, jak część lewicowych intelektualistów i literatów, Jesenská krótko sympatyzowała z komunistami i pisała do gazety „Svět práce”, jednakże po tym, gdy się dowiedziała o zbrodniach stalinowskich, odeszła z KSČ w roku 1936.
Cierpiała na reumatyzm. Poważnie zachorowała po urodzeniu córki i uzależniła się od morfiny (udało jej się wyzwolić dopiero w 1938 roku).