W 1917 został członkiem Komisji Sztuk Pięknych w Ministerstwie Wyznań Religijnych i Oświecenia Publicznego, a w 1918 objął stanowisko podsekretarza stanu w Ministerstwie Ochrony Kultury i Sztuk Pięknych. W dwudziestoleciu międzywojennym był m.in. ministrem kultury i sztuki (1919–1920) w rządach Ignacego Jana Paderewskiego oraz Leopolda Skulskiego, prezesem Polskiego Towarzystwa Ochrony Prawa Autorskiego, prezesem Straży Piśmiennictwa Polskiego oraz członkiem honorowym Towarzystwa Bibliofilów Polskich. Ponadto w 1933 został jednym z piętnastu dożywotnich członków Polskiej Akademii Literatury. Sztukę uważał za środek, który ma działanie uszlachetniające dla ludzkości.
W czasie II wojny światowej, po wybuchu powstania warszawskiego, Zenon Przesmycki nie zgodził się na opuszczenie Warszawy, został ranny, a 17 października 1944 zmarł w szpitalu przy ul. Żurawiej 31. Pochowano go na chodniku przed domem szpitalnym, a 17 maja 1945 jego prochy przeniesiono do rodzinnego grobowca na cmentarzu Powązkowskim (kwatera 46-1-29/30).