Prężny rozwój miasto zawdzięczało swojemu położeniu przy skrzyżowaniu szlaków handlowych z zachodu na wschód (z Magdeburga i Zerbst/Anhalt do Dolnych Łużyc i Miśni) oraz z północy na południe (z Kolonii do Lipska).
Mieszczaństwo korzystające z wielu serwitutów zyskiwało coraz silniejszą pozycję. W 1317 powołano radę miejską. W 1332 miasto zyskało częściowe prawa sądownicze, dzięki czemu mogło nadać ramy prawne rozwijającemu się rzemiosłu. W 1354 Wittenberga otrzymała przywilej targowy. Wkrótce opasano miastem murem obronnym, który powstrzymał atak husytów w 1429.
Chociaż wpływy Askańczyków w mieście malały, to ich pozycja na politycznej arenie Świętego Cesarstwa się umacniała. W 1356 Rudolf I wywalczył dla książąt saskich prawo elektoralne, co również przyczyniło się do wzmocnienia pozycji Wittenbergi.
W 1422 umarł Albrecht III – ostatni z rodu Askańczyków, a Księstwo Saksonii-Wittenbergi przeszło we władanie margrabiego Miśni i Turyngii, Fryderyka I Kłótnika z dynastii Wettynów. Wskutek tego ośrodek władzy przesunął się z Wittenbergi do Miśni. Miasto zachowało wprawdzie swoje przywileje, a nawet otrzymało dodatkowe prawa sądownicze w 1444 z rąk Fryderyka II Łagodnego, jego znaczenie polityczne zaczęło maleć.