Kariera Aktorstwo mały|upright|Meester na premierze Killer Movie podczas Tribeca Film Festival w 2008 roku Po telewizyjnym debiucie z 1999 roku w Prawo i porządek, Meester pojawiła się gościnnie w dwóch kolejnych serialach telewizyjnych, by następnie zagrać jedną z głównych ról w filmie Klątwa Wisielca (2003). Otrzymała ponadto angaż do serialu Tarzan na Manhattanie, który jednak doczekał się zaledwie ośmiu odcinków. Leighton zaczęła regularnie pojawiać się gościnnie w kolejnych produkcjach, takich jak Jordan w akcji, Siódme niebo, Veronica Mars, 24 godziny, 8 prostych zasad oraz Ekipa.
W 2005 roku Meester otrzymała rolę Savannah Bennet w serialu telewizji NBC, Na powierzchni. Rok później premiery miały dwa filmy z jej udziałem: Flourish i Inside, zaś sama aktorka zagrała ponadto gościnnie w serialach Wzór i Dr House. W roku 2007 Leighton pojawiła się w produkcjach CSI: Kryminalne zagadki Miami oraz Shark, a na ekranach zadebiutowały trzy obrazy z jej udziałem: Drive-Thru (pierwsza główna rola filmowa w dorobku Meester), Remember the Daze i Śmiertelna przysięga.