W 85% sporadycznych guzów desmoidalnych stwierdza się mutację genu CTNNB1 kodującego β-kateninę, mutacja prowadzi do stabilizacji β-kateniny i jej gromadzenia w cytoplazmie, a następnie przechodzenia do jądra komórkowego.
Kolejną drogą prowadzącą do zwiększenia stężenia β-kateniny jest somatyczna lub germinalna mutacja genu APC. W wyniku mutacji APC również dochodzi do nagromadzenia β-kateniny w cytoplaźmie i jej przechodzenia do jądra komórkowego. W około 20–30% guzów desmoidalnych wykrywa się somatyczną mutację genu APC prowadzącą do utraty białka APC lub jego nieprawidłowej budowy i utraty funkcji. Germinalna mutacja genu APC jest przyczyną dziedziczonej autosomalnie dominująco rodzinnej polipowatości gruczolakowatej. Choroba znacząco zwiększa ryzyko rozwoju wielu nowotworów, przede wszystkim raka jelita grubego. Rodzinna polipowatość gruczolakowata 800–1000-krotnie zwiększa ryzyko rozwoju guza desmoidalnego i u 10–15% chorych na rodzinną polipowatość gruczolakowatą rozwija się guz desmoidalny. Do rozwoju guza desmoidalnego jest konieczna somatyczna mutacja drugiego allelu genu APC.