Guz desmoidalny, włókniakowatość typu głębokiego () – miejscowo agresywny nowotwór o pośredniej złośliwości zaliczany do nowotworów tkanki włóknistej z fibroblastów i miofibroblastów. Nowotwór nie posiada zdolności do wytworzenia przerzutów odległych, choć wykazuje tendencję do agresywnego naciekania sąsiednich tkanek. Ze względu na lokalizację, przebieg i epidemiologię wyróżnia się postać pozabrzuszną, brzuszną i wewnątrzbrzuszną.
Głównym objawem choroby jest pojawienie się wyczuwalnego palpacyjnie guza w tkankach miękkich oraz dolegliwości bólowe. Podejrzenie choroby jest stawiane na podstawie badań obrazowych, jednak do postawienia ostatecznego rozpoznania konieczne jest pobranie materiału tkankowego podczas biopsji guza i ocena histopatologiczna. W leczeniu guza desmoidalnego u części chorych wystarczającym postępowaniem jest czujna obserwacja. U chorych wymagających leczenia stosuje się leczenie operacyjne, radioterapię lub leczenie ogólnoustrojowe obejmujące hormonoterapię, niesteroidowe leki przeciwzapalne albo chemioterapię.
Definicja i klasyfikacja Guz desmoidalny (włókniakowatość typu głębokiego) jest definiowany jako klonalny rozrost fibroblastów w głębokich tkankach miękkich, charakteryzujący się agresywnym naciekiem i tendencją do lokalnych nawrotów przy niezdolności do wytwarzania przerzutów odległych. Guz jest zaliczany do nowotworów tkanki włóknistej z fibroblastów i miofibroblastów o pośredniej złośliwości, lokalnie agresywnych (złośliwych klinicznie). Synonimami pojęcia guz desmoidalny (desmoid tumor) są włókniakowatość typu głębokiego (deep fibromatosis), fibromatoza typu głębokiego (deep fibromatosis) i agresywna fibromatoza (agressive fibromatosis).
Epidemiologia Guz desmoidalny jest rzadkim nowotworem, stanowi około 0,03% nowotworów u ludzi i około 3% nowotworów tkanek miękkich. Zapadalność na włókniakowatość typu głębokiego jest oceniana na 2–4 przypadków rocznie na 1 000 000. Nowotwór występuje pomiędzy 15. a 60. rokiem życia, ze szczytem zapadalności przypadającym na 30–35. rok życia. W grupie chorych pomiędzy 20. a 40. rokiem życia przeważają kobiety i najczęściej występuje postać brzuszna. W starszej grupie wiekowej w przybliżeniu równie często występuje postać brzuszna, jak i pozabrzuszna. W większości przypadków guz występuje sporadycznie, ale w 5–10% guz desmoidalny pojawia się w ramach dziedziczonej autosomalnie dominująco rodzinnej polipowatości gruczolakowatej (FAP).
Postacie kliniczne i obraz kliniczny thumb|Niedrożność jelita cienkiego spowodowana przez guz desmoidalny w przebiegu zespołu Gardnera Guz desmoidalny może pojawić się w dowolnej lokalizacji. Ze względu na lokalizację, przebieg i epidemiologię klinicznie wyróżnia się postać pozabrzuszną, brzuszną i wewnątrzbrzuszną, choć wymienione postacie są nierozróżnialne makroskopowo i w obrazie mikroskopowym. W różnych badaniach oszacowano relatywną częstość występowania poszczególnych postaci klinicznych guza desmoidalnego. W pracy Reitamo postać brzuszna występowała u 49% chorych na guza desmoidalnego, postać pozabrzuszna u 43% chorych, a postać wewnątrzbrzuszna u 8% chorych na guza desmoidalnego.
Postać brzuszna Postać brzuszna pojawia się u młodych kobiet w trakcie ciąży lub po urodzeniu dziecka. Zmiany pojawiają się w obrębie mięśni i powięzi ścian jamy brzusznej, głównie w mięśniu prostym brzucha i mięśniu skośnym wewnętrznym, a także ich powięziach. Guz rośnie powoli, początkowo nie daje żadnych objawów poza obecnością wyczuwalnej palpacyjnie masy w jamie brzusznej, czasem występuje łagodny ból brzucha.
Postać pozabrzuszna Postać zwykle występuje u nastolatków i młodych dorosłych ze szczytem zapadalności przypadającym na 25–35 rok życia, częściej występując u kobiet. Możliwe jest występowanie tych guzów u dzieci. Zmiany w postaci pozabrzusznej wywodzą się z tkanki łącznej mięśni, powięzi oraz rozcięgien, pojawiają się głównie w okolicy stawu ramiennego, uda, ścianie klatki piersiowej oraz w obrębie głowy i szyi.
W okolicy stawu barkowego guz desmoidalny pojawia się w obrębie mięśnia naramiennego, okolicy łopatkowej, dołu nadobojczykowego i trójkąta bocznego szyi. Zmiany mogą zajmować dół pachowy i górną część ramienia. Ze względu na częste zajmowania splotu ramiennego lub ważnych naczyń wycięcie zmian w tych lokalizacjach jest trudne. W zakresie kończyny dolnej nowotwór pojawia się w mięśniach pośladkowych, mięśniu czworobocznym oraz dole podkolanowym. W obrębie głowy i szyi guzy bywają zlokalizowane w twarzy, jamie ustnej, zatokach przynosowych i oczodołach. Zmiany w tej lokalizacji cechuje bardziej agresywny przebieg z naciekaniem mięśni i destrukcją części kostnych. Guz desmoidalny może pojawiać się w gruczole piersiowym.
Głównym objawem choroby jest stwierdzenie słabo odgraniczonego guza w głębokich tkankach miękkich cechującego się powolnym, podstępnym wzrostem. Zmiana może powodować niewielkie dolegliwości bólowe lub być bezbolesna. Guz może spowodować upośledzenie ruchomości zajętego stawu. W przypadku ucisku nerwów mogą się pojawić dolegliwości bólowe o znacznym nasileniu, drętwienie i upośledzenie ruchomości. Rzadko zmiany mogą być wieloogniskowe.
Postać wewnątrzbrzuszna Postać wewnątrzbrzuszna dotyczy krezki i miednicy małej. Zmiany w miednicy małej częściej występują u młodych kobiet, ale nie wykazują one związku z ciążą czy porodem. Z kolei zmiany w krezce częściej pojawiają się u mężczyzn. W wariancie miedniczym zmiany pojawiają się w dole biodrowym i dolnej części miednicy. Zmiany manifestują się jako wyczuwalny guz w jamie brzusznej, który czasem może powodować ból brzucha. Duże zmiany mogą uciskać narządy miednicy małej i powodować wodonercze. W 8% przypadków guza desmoidalnego pojawia się on w krezce, głównie jelita cienkiego, ale może również być obecny w krezce poprzecznicy, więzadle żołądkowo-okrężniczym, otrzewnej i przestrzeni zaotrzewnowej. Guz objawia się jako wyczuwalna masa w jamie brzusznej, może powodować ucisk na sąsiednie struktury, ból brzucha, krwawienie z przewodu pokarmowego i być przyczyną ostrego brzucha z powodu perforacji. Postać wewnątrzbrzuszna często jest powiązana z zespołem polipowatości rodzinnej (FAP).
Historia naturalna Guz desmoidalny histologicznie nie posiada zdolności do wytworzenia przerzutów odległych, klinicznie cechuje się agresywnym naciekającym wzrostem oraz znaczną tendencją do nawrotów po chirurgicznym wycięciu zmiany. Przebieg choroby jest bardzo trudny do przewidzenia. Część z tych guzów przyjmuje powolny, miejscowo inwazyjny typ wzrostu, inne szybko się rozwijają, powodując nasilone objawy, a część z nich, przestając rosnąć, daje długie okresy stabilizacji choroby. Możliwe są spontaniczne remisje guzów desmoidalnych, szczególnie u kobiet po pierwszej miesiączce lub po menopauzie.
Histopatologia thumb|Guz desmoidalny, obraz makroskopowy. Widoczne naciekanie tkanki mięśniowej i tłuszczowej thumb|Guz desmoidalny, obraz mikroskopowy thumb|Guz desmoidalny, obraz mikroskopowy. Widoczny naciek trzustki. thumb|Naciek jelita przez włókniakowatość typu głębokiego powodujący owrzodzenie błony śluzowej, obraz mikroskopowy Niezależnie od postaci klinicznej guzy desmoidalne cechują się tym samym obrazem makroskopowym i mikroskopowym, choć guzy położone poza jamą brzuszną są mniejsze. Makroskopowo guzy są przytwierdzone do mięśnia lub powięzi. W momencie rozpoznania większość zmian osiąga wielkość 5–10 cm, choć możliwe są nawet mierzące 20 cm guzy. Guz jest lity i twardy, na przekroju koloru szarobiałego o lśniącej powierzchni z obecnym grubym beleczkowaniem, może przypominać bliznowca. Guz desmoidalny makroskopowo nacieka sąsiednie tkanki, ale w obrębie jamy brzusznej guzy mogą wydawać się dobrze odgraniczone.
Mikroskopowo guz jest zbudowany z wydłużonych, smukłych komórek wrzecionowatych o jednolitej morfologii nie wykazujących cech atypii. Komórki wrzecionowate budujące utkanie guza desmoidalnego posiadają małe, blade i ostro odgraniczone jądro komórkowe z jednym lub kilkoma jąderkami. Komórki są otoczone zrębem kolagenowym z dobrze widocznymi naczyniami. Komórki i włókna kolagenu są ułożone w wiązki, które jednak nie są tak wyraźnie zaznaczone jak we włókniakomięsaku. Utkanie guza wykazuje pewne zróżnicowanie pod względem komórkowości, indeks mitotyczny waha się w dość szerokich granicach. Czasem podścielisko składa się z wiązek kolagenu przypominające bliznowiec. Guz jest słabo odgraniczony i penetruje do sąsiednich tkanek.
Etiologia i czynniki predysponujące Patogeneza guza desmoidalnego jest wieloczynnikowa, istotną rolę pełnią uwarunkowania genetyczne i hormonalne.
Rola szlaku wnt/β-katenina i mutacja APC Deregulacja szlaku Wnt/β-katenina jest kluczowym elementem patogenezy guza desmoidalnego, zarówno w przypadkach sporadycznych, jak i w tych związanych z zespołem rodzinnej polipowatości gruczolakowatej. Zaburzenia szlaku wnt/β-katenina prowadzą do zaburzenia regulacji proliferacji, apoptozy i wpływają na inwazyjność fibroblastów.
W warunkach prawidłowych stężenie β-kateniny w cytoplazmie jest utrzymywane na niskim poziomie poprzez eliminowanie β-kateniny przez kompleks składający się z APC, CK1α i GSK3β. Rozkład β-kateniny w cytoplazmie uniemożliwia jej translokację do jądra komórkowego, gdzie wpływa na ekspresję różnych genów. Z kolei w przypadku obecności wnt kompleks kierujący β-kateninę do zniszczenia jest rozkładany i stężenie cytoplazmatyczne β-kateniny rośnie, co umożliwia jej translokację do jądra, a następnie aktywację transkrypcji odpowiednich genów. Stężenie wnt jest z kolei regulowane poprzez układ jego agonistów i antagonistów. W 85% sporadycznych guzów desmoidalnych stwierdza się mutację genu CTNNB1 kodującego β-kateninę, mutacja prowadzi do stabilizacji β-kateniny i jej gromadzenia w cytoplazmie, a następnie przechodzenia do jądra komórkowego.
Kolejną drogą prowadzącą do zwiększenia stężenia β-kateniny jest somatyczna lub germinalna mutacja genu APC. W wyniku mutacji APC również dochodzi do nagromadzenia β-kateniny w cytoplaźmie i jej przechodzenia do jądra komórkowego. W około 20–30% guzów desmoidalnych wykrywa się somatyczną mutację genu APC prowadzącą do utraty białka APC lub jego nieprawidłowej budowy i utraty funkcji. Germinalna mutacja genu APC jest przyczyną dziedziczonej autosomalnie dominująco rodzinnej polipowatości gruczolakowatej. Choroba znacząco zwiększa ryzyko rozwoju wielu nowotworów, przede wszystkim raka jelita grubego. Rodzinna polipowatość gruczolakowata 800–1000-krotnie zwiększa ryzyko rozwoju guza desmoidalnego i u 10–15% chorych na rodzinną polipowatość gruczolakowatą rozwija się guz desmoidalny. Do rozwoju guza desmoidalnego jest konieczna somatyczna mutacja drugiego allelu genu APC.
Estrogeny Liczne pośrednie dowody wskazują na wpływ estrogenów na historię naturalną guza desmoidalnego. Guz desmoidalny występuje z większą częstością u kobiet w trakcie ciąży lub okresie okołoporodowym. Ponadto u kobiet w wieku rozrodczym zaobserwowano wyższe tempo wzrostu guza desmoidalnego. Z drugiej strony obserwuje się samoistne regresje guza u kobiet po pierwszej miesiączce lub po menopauzie.
Estrogeny wywierają mitogenny wpływ na wiele typów komórek, w tym na fibroblasty. W badaniach na zwierzętach laboratoryjnych po podaniu estrogenów zaobserwowano pojawienie się nowotworów przypominających guz desmoidalny. Większość guzów desmoidalnych wykazuje ekspresję receptora estrogenowego β (ERβ), przy czym nie obserwuje się ekspresji receptora α (ERα). Wczesne badania sugerowały podobną rolę receptora estrogenowego w inicjacji szlaku sygnalizacyjnego prowadzącego do pobudzenia proliferacji jak w raku piersi, jednak późniejsze badania wykazały brak korelacji pomiędzy ekspresją receptora estrogenowego, a korzyściami w leczenia antyestrogenem tamoksyfenem.
Urazy i zabiegi operacyjne