W latach 1527–1528 w kraju wybuchła epidemia ospy, która przywędrowała tu z Karaibów i Meksyku, gdzie zebrała obfite żniwo. W ciągu 50 lat od odkrycia Ameryki, na ospę prawdziwą zmarło 90% rdzennej ludności Meksyku, Ameryki Środkowej i terenów Andyjskich.
W Nowym Świecie rozprzestrzeniał się również syfilis przywieziony przez marynarzy Kolumba. W wyniku braku odporności na choroby przywiezione przez Europejczyków zmarło wielu mieszkańców, nie tylko zwykłych ludzi, ale również wysoko postawione osobistości kraju, dowódcy i gubernator Cuzco.
W tym czasie Hiszpanie po raz pierwszy dotarli w rejony królestwa Inków w okolice miejscowości Tumbes (Tumbez) w północnym Peru. Miejscowa ludność przywitała Hiszpanów przyjaźnie, nie traktowała ich jednak jak Bogów.
Miejscowy naczelnik wysłał szybko posłańca do Huayna Capaca, którego zamierzał poinformować o przybyszach. Gdy goniec przybył do obozu króla (Sapa Inka), stwierdził, że Huayna Capac zachorował na ospę. Następstwo tronu po Huayna było sprawą dyskusyjną, gdyż wśród Inków nie obowiązywała zasada pierworództwa w sensie Europejskim, choć pochodzenie sprzyjało osadzeniu na tronie. Sukcesja zależała od przyzwolenia najwyższego kapłana Słońca i od lojalności panacas, domów-świątyń, wśród których skupiali się krewni władcy.