W roku 1624 wydał w Amsterdamie książkę, w której zakwestionował naukę o nieśmiertelności duszy. Wykazał w niej również wiele rozbieżności pomiędzy judaizmem ukazanym w Biblii a nauką ustną społeczności żydowskiej. Publikacja ta okazała się bardzo kontrowersyjna. Acosta naraził się nią zarówno wyznawcom judaizmu, jak i katolikom. Prawie cały nakład został spalony, nie jest jasne, czy na wniosek władz miasta, czy społeczności żydowskiej. Znalazł się na kilka dni w areszcie, z którego został jednak wypuszczony po opłaceniu grzywny przez braci, został również wygnany z Amsterdamu.

Uciekł więc do Hamburga w Niemczech, nie znał jednak języka niemieckiego, więc nie było mu łatwo żyć w obcym kraju. Zdecydował się powrócić do Amsterdamu w roku 1633. Wkrótce po powrocie zaczął znów głosić swe poglądy. Twierdził, że religia judaistyczna oraz prawo mojżeszowe są jedynie tworami człowieka, a potem, że w ogóle wszystkie religie wymyślili sami ludzie. Uważał też, że do czczenia Boga nie potrzeba pustych ceremoniałów. Ponadto stał się głosicielem deizmu – był przekonany, że Bóg istnieje w siłach przyrody, a natura jest przecież pełna pokoju i harmonii, religie natomiast są naznaczone krwią, przemocą i walką.