Na miejscu grodu słowiańskiego w XIV wieku książę Barnim III Wielki wybudował swoją siedzibę, tzw. „Kamienny Dom” oraz kaplicę św. Ottona. Zabudowania te stanowiły pierwszą fazę konstrukcji zamku książęcego (zwanego dzisiaj Zamkiem Książąt Pomorskich). W latach 1454–1464 miasto prowadziło konflikt zbrojny o prymat w handlu morskim z pobliskim Stargardem.
W 1428 w mieście wybuchło powstanie pospólstwa (któremu przewodzili kupiec Gerard von Afen i rzeźnik Hans Kerckhoff) przeciwko wprowadzeniu podatków na walkę z husytami, które tymczasowo spowodowało przejęcie władzy w mieście z rąk patrycjatu, jednak powrócił on w tym samym roku do władzy (z pomocą księcia szczecińskiego Kazimierza V), a przywódcy pospólstwa zostali skazani na śmierć przez łamanie kołem .
W 1464 zmarł ostatni przedstawiciel szczecińskiej linii Gryfitów i po jego śmierci próbę przejęcia księstwa szczecińskiego podjęła Brandenburgia. Jednakże wówczas do Szczecina wkroczyli książęta Eryk II władający w Słupsku i Warcisław X władający w Wołogoszczy i obronili dziedzictwo dynastii.