W 1963 została zaangażowana do The National Theatre.
Po raz pierwszy pojawiła się na ekranie w 1956. Pierwszą nominację do Oscara dla najlepszej aktorki drugoplanowej zdobyła za rolę w filmowej adaptacji Otella (1965) jako Desdemona u boku Laurence’a Oliviera, Dereka Jacobiego i Michaela Gambona. Popularność przyniosła jej rola w filmie Pełnia życia panny Brodie (1969). W 1970 roku Smith zagrała tytułową rolę w inscenizacji sztuki Henrika Ibsena Hedda Gabler w reżyserii Ingmara Bergmana. W 1978 roku Smith zagrała u boku Michaela Caine’a w Suicie kalifornijskiej według Neila Simona, za którą otrzymała Oscara dla najlepszej aktorki drugoplanowej. W 1985 roku Smith wcieliła się w postać Charlotte Bartlett w produkcji Pokój z widokiem, za którą była ponownie nominowana do Oscara.
W 1992 roku Smith wystąpiła u boku Whoopi Goldberg w komedii Zakonnica w przebraniu i jej sequelu, Zakonnica w przebraniu 2 (1993). Wystąpiła w dwóch filmach Agnieszki Holland – Tajemniczy ogród (1994) oraz Washington Square (1997). W 2001 roku Smith pojawiła się w brytyjskim kryminale Gosford Park, wyreżyserowanym przez Roberta Altmana. Rola ta przyniosła jej szóstą nominację do Oscara dla najlepszej aktorki drugoplanowej. Na początku XXI wieku popularność dała jej rola prof.