Pierwsze wzmianki o rzece pochodzą z okresu III dynastii z Ur. W późniejszych epokach strefa ujścia Wielkiego Zabu do Tygrysu znajdowała się w sąsiedztwie jednych z najważniejszych ośrodków Mezopotamii, takich jak Aszur, Niniwa i Dur Szarrukin. W źródłach akadyjskich rzeka występowała jako Zābu elû, czyli „Górny Zab”.
W 331 p.n.e. w szerzej rozumianym rejonie ujścia Wielkiego Zabu rozegrała się bitwa pod Gaugamelą między wojskami Aleksandra Wielkiego a armią Dariusza III.
Wczesne średniowiecze również przyniosło tej rzece istotne znaczenie polityczne. 25 stycznia 750 roku w pobliżu Wielkiego Zabu doszło do decydującej bitwy między wojskami Abbasydów i Umajjadów, która zakończyła się upadkiem Umajjadów i otworzyła drogę do powstania kalifatu Abbasydów. Część badaczy lokalizuje miejsce starcia nie nad głównym nurtem Wielkiego Zabu, lecz nad jego dopływem Chazirem.
W XX wieku obszar dorzecza był areną działań wojennych w czasie I wojny światowej, a od drugiej połowy stulecia pozostaje również jednym z terenów związanych z konfliktem turecko-kurdyjskim.
Wykorzystanie gospodarcze i regulacja Wody Wielkiego Zabu są wykorzystywane do nawadniania, lokalnego zaopatrzenia w wodę oraz do produkcji energii.