Papież Mikołaj V w bulli Humani generis inimicum z 24 września 1449 zdecydowanie potępił te prawa i odrzucił ideę dyskryminacji chrześcijan ze względu na ich pochodzenie etniczne, a jego stanowisko poparli hiszpańscy biskupi. Uwarunkowania polityczne zmusiły jednak króla Kastylii Jana II do zaakceptowania statutów limpieza de sangre. Rozruchy przeciwko konwertytom powtarzały się odtąd regularnie co kilka lat (m.in. w 1467 w Ciudad Real i Toledo, a w 1473 w Andaluzji).
Inkwizycja Głównym zarzutem stawianym marranom była pozorność ich nawróceń i potajemne wyznawanie religii żydowskiej (judaizanctwo). Z tego względu od połowy XV wieku pojawiały się głosy domagające się ustanowienia w Kastylii inkwizycji, która miałaby rozstrzygać o szczerości nawróceń. Wprawdzie sądy kościelne sporadycznie wytaczały procesy marranom, ale narzędzia te uznawano za niewystarczające. W 1478 król Ferdynand Aragoński i królowa Izabela Kastylijska wystąpili w końcu do papieża Sykstusa IV o ustanowienie takiej instytucji, na co papież wyraził zgodę, przyznając monarchom prawo mianowania inkwizytorów. Trybunały inkwizycyjne rozpoczęły swą działalność w 1481, początkowo w Sewilli, potem także w innych miastach. Ich działalność szybko wzbudziła postrach u konwertytów, którzy zwrócili się o pomoc do papieża.