Model wpływu na ekspresję genów Teoria ta zakłada, że w depresji mają miejsce zaburzenia regulacji ekspresji genów odpowiadających za powstawanie czynników neurotropowych (ang. neurotrophic factors), zwłaszcza neurotroficznego czynnika pochodzenia mózgowego (BDNF), co prowadzi do atrofii, apoptozy kluczowych neuronów okolicy hipokampa. Zakłada się, że ekspresja tych genów uzależniona jest od aktywności neuroprzekaźników. Wdrożenie terapii lekiem przeciwdepresyjnym, poprzez wpływ na aktywność neuroprzekaźników, prowadzi do aktywacji odpowiednich genów i dezaktywacji innych. Pośród wielu zmian w ekspresji genów wywołanych przez leki przeciwdepresyjne stwierdzono, że dochodzi do ekspresji genu kodującego BDNF. Teoria ta jest w znacznym zakresie zbieżna z powyżej wymienioną hipotezą dotyczącą stopnia wrażliwości receptorów, niemniej jednak jest bardziej złożona. Pozwala ona także wyjaśnić zjawisko lekooporności, nierzadko obserwowane w przebiegu zaburzeń depresyjnych.