W latach 1999 i 2000 trio wystąpiło na wielu europejskich festiwalach oraz koncertowało w Australii, gromadząc pokaźną rzeszę fanów, przede wszystkim we Francji.
Origin of Symmetry i Hullabaloo (2001–2002) mały|Bellamy na koncercie Muse w w Montpellier (2011)
Drugi album Muse, wydany 18 czerwca 2001 roku Origin of Symmetry, ponownie wyprodukowany przez Leckiego, zrodził cięższe, mroczniejsze rockowe brzmienie z basem Wolstenholme’a niejednokrotnie przesterowanym bądź syntezowanym; pojawiły się też utwory takie jak „Space Dementia”, w których zastosowano więcej technik gry zaczerpniętych z muzyki poważnej. Grupa eksperymentowała z nietypową instrumentalizacją, używając np. organów kościelnych, melotronu i rozszerzonego zestawu perkusyjnego. Na płycie znalazło się więcej wysokich partii wokalnych Bellamy’ego, motywów gitarowych zagranych techniką arpeggio oraz charakterystycznego brzmienia fortepianu, zainspirowanego muzyką okresu romantyzmu (przede wszystkim kompozytorów rosyjskich, takich jak Siergiej Rachmaninow i Piotr Czajkowski). Zauważalne są też wpływy minimalistów takich jak Philip Glass.