Dwa miesiące po pokonaniu Suwerena, podczas rutynowego patrolu, Normandia zaatakowana zostaje przez okręt Zbieraczy. Shepard ratuje niechcącego porzucić Normandię Jokera, sam jednak ginie nie zdążywszy dotrzeć do promu ratunkowego. Jego ciało zostaje odzyskane z rąk Handlarza Cieni i Zbieraczy przez Liarę T’soni i przekazane Cerberusowi – ludzkiej organizacji walczącej o dominację ludzi w galaktyce. W ciągu dwóch lat Cerberus rekonstruuje ciało Sheparda, używając w tym celu cybernetyki i nanotechnologii. Po wskrzeszeniu komandor podejmuje współpracę z Cerberusem, chcąc wyjaśnić przyczyny znikających ludzkich kolonii. Odkrywa, że za zniknięciami stoją Zbieracze, których baza mieści się w samym centrum galaktyki, gdzie dostać można się tylko poprzez przekaźnik, zza którego nie powrócił jeszcze żaden okręt. Shepardowi i jego drużynie udaje się pozyskać moduł identyfikacyjny, dzięki czemu Normandia może bezpiecznie dostać się do centrum galaktyki. W bazie Zbieraczy komandor odkrywa, że ludzie porywani z kolonii przetwarzani są w ludzkiego Żniwiarza, którego udaje mu się pokonać.