Tworząc grę firma IO Interactive postanowiła udoskonalić koncepcje wprowadzone w poprzednich grach z serii, Hitman: Codename 47 i Hitman 2: Silent Assassin. Twórcy postawili przede wszystkim na bogatszą paletę możliwości mordowania osób-celów. W prawie każdym zadaniu można znaleźć przynajmniej trzy zupełnie różne sposoby na uśmiercenie wskazanego człowieka – godnymi uwagi są uduszenie śpiącego celu za pomocą poduszki, dodanie do herbaty dużej dawki trucizny na gryzonie czy zablokowanie celu w niebezpiecznie rozgrzanej saunie (misja Traditions of the Trade). Deweloperzy skupili się też mocniej na graczach, którzy preferują samodzielne skradanie się bez konieczności stosowania przebrań. Gra przyniosła również poważne zmiany w systemie sztucznej inteligencji wrogów. Gdy Agent 47 zostaje zdemaskowany, strażnicy lub żołnierze aktywnie i zespołowo starają się go zabić, co znacznie zwiększa niebezpieczeństwo związane z angażowaniem się w otwartą walkę. Istnieje przy tym wiele sposobów poruszania się po każdym z terenów misji, w których często znaleźć można szerokie otwarte przestrzenie, a nawet ukryte tajne przejścia.