W 1356 roku miasto zostało włączone do hrabstwa Flandrii i przez to straciło wiele przywilejów, przeważnie na korzyść Brugii. Pięćdziesiąt lat później fortuna się odwróciła i rozpoczęła się złota era dla Antwerpii – stała się ona ważnym centrum ówczesnego świata. Miasto było centrum handlowym i kulturalnym. najbardziej znane osobistości tej epoki to malarze Quentin Massys i Pieter Bruegel, drukarz Christophe Plantin, humaniści i naukowcy: Justus Lipsius, Merkator, Rembert Dodoens i Abraham Ortelius.
XVI–XXI wiek thumb|lewo|Rynek miasta z XVI-wiecznymi kamienicami Druga połowa XVI wieku to polityczno-religijna walka pomiędzy protestantami z północy i katolicką Hiszpanią. Mamy wtedy do czynienia z ikonoklazmem (1566), Hiszpańską Furią (1576) i ostatecznie upadkiem Antwerpii (1585). Po upadku miasta, znalazło się ono ponownie pod rządami Filipa II i północne Niderlandy zamknęły rzekę Skaldę. Z ekonomicznego punktu widzenia była to klęska. Co więcej nie tylko protestanci opuścili miasto, ale także handlarze i elita intelektualna. Miasto, które w 1570 liczyło 100 tys.