23 maja 1536 papież Paweł III wyraził w końcu zgodę i mianował franciszkanina Diogo da Silva inkwizytorem generalnym Portugalii, jednocześnie jednak wprowadził trzyletnie moratorium na jej działalność. Pierwsze auto da fe odbyło się 20 września 1540 w Lizbonie, a niedługo potem działało w Portugalii już sześć trybunałów (ich liczbę zredukowano później do trzech). Konwertyci, którzy byli wpływową i zamożną społecznością, podjęli jednak w Rzymie skuteczną kontrakcję. W 1544 papież zawiesił działalność inkwizycji, polecając swemu nuncjuszowi zbadanie doniesień o jej nadużyciach. Po serii zabiegów dyplomatycznych w 1547 działalność inkwizycji za zgodą papieża wznowiono. W maju tego roku ogłoszono generalną amnestię dla konwertytów za przeszłe występki, włączając anulowanie wszystkich kar (w tym zwrot konfiskat), z zaznaczeniem, że w stosunku do czynów popełnionych po tej dacie inkwizycja ma pełne prawo do działania. 16 lipca 1547 papież wydał bullę ostatecznie określającą strukturę portugalskiej inkwizycji. Rozpętane wówczas prześladowania konwertytów spowodowały falę ich migracji do Hiszpanii, a także innych krajów (zwł. Holandii). W 1560 utworzono osobny trybunał w Goa w Indiach PortugalskichHenry Charles Lea: History of the Inquisition of Spain. vol. III, Londyn 1907, s. 237 i nast.;