W grudniu 1953 roku przybył do Gwatemali. Guevara dobrze odnalazł się w kraju rządzonym przez lewicowego prezydenta Jacoba Arbenza Guzmána. Zamieszkał w tym kraju i rozpoczął pracę lekarza. Nawiązał romans z peruwiańską ekonomistką Hildą Gadeą Acostą. Znajomość pozwoliła mu nawiązać kontakt z wpływowymi urzędnikami gwatemalskiego rządu i grupą opozycjonistów kubańskich związanych z Fidelem Castro. Po zorganizowanym przez CIA puczu, Guevara przystąpił do milicji walczącej w obronie rządu. Po upadku rządu powrócił do pracy lekarskiejGuevara Lynch, Ernesto (2000). Aquí va un soldado de América. Barcelona: Plaza y Janés Editores, S.A. s. 26.. Nowe władze wydały na niego wyrok śmierci. Guevara skrył się w konsulacie argentyńskim. Po kilku tygodniach zezwolono mu na wyjazd do Meksyku. Pucz w Gwatemali przekonał młodego lewicowca do zaangażowania się w zbrojną walkę.