Meksyk mały|lewo|200px|Motocykl Norton 500 M18, na którym Che wyjechał w głąb Argentyny Na początku września 1954 roku przybył do miasta Meksyk. Na miejscu pracował w szpitalu. Poślubił ponadto dotychczasową partnerkę. W przerwie od lekarskich obowiązków wykładał na Narodowym Uniwersytecie Autonomicznym Meksyku i dorabiał jako fotograf dla Latin News Agency. Rozważał wyjazd do Afryki, gdzie chciał pracować jako lekarz. W czerwcu 1955 roku poznał Raúla Castro, poprzez którego zawiązał znajomość z jego bratem, Fidelem. Lekarz przystąpił do Ruchu 26 Lipca (M-26), który stawiał sobie za cel obalenie dyktatury Fulgencio Batisty.
Rewolucja kubańska mały|200px|Guevara podczas bitwy o Santa Clara (1958) Pierwszym krokiem Ruchu 26 Lipca (M-26) był atak na Kubę z pokładu jachtu Granma. Rewolucjoniści wylądowali na wyspie 25 listopada 1956 roku. Siły M-26 tuż po wylądowaniu uległy rozbiciu. W walkach zginęło lub zostało pojmanych 82 uczestników desantu. Przeżyć udało się jedynie dwunastu uczestnikom potyczki. Wśród nich znaleźli się Fidel, Raúl oraz Guevara. Rewolucjoniści schronili się w górach Sierra Maestra. Grupa dzięki pomocy sieci organizacji antyrządowych skutecznie się ukrywała.