Z urodzenia nazywał się Shichirōmaro MatsudairaMatsudaira to pierwotne nazwisko Ieyasu Tokugawy..
Kiedy jedna z gałęzi wtórnych (Go-sankyō) rodu Tokugawa o nazwisku Hitotsubashi uzyskała możliwość rozszerzenia Mito i uzyskania stanowiska sioguna, a nie miała wówczas męskich potomków, adoptowała Yoshinobu (Keiki Hitotsubashi) do swojej rodziny, gdy miał 11 lat.
Kiedy trzynasty siogun, Iesada Tokugawa, zmarł bez spadkobiercy w 1858 roku, Nariaki próbował przeforsować kandydaturę syna na to stanowisko z myślą wdrożenia własnej polityki reform. Przeważyła jednak umiarkowana grupa opozycyjna, pod przewodnictwem daimyō Naosuke Ii (1815–1860), który zajmował stanowisko głównego ministra (tairō, zwierzchnika rady starszych rōjū) i na nowego sioguna wybrano małego chłopca Iemochi Tokugawę (inaczej Yoshitomi Tokugawa). Yoshinobu i jego ojciec wraz z innymi radykałami zostali zmuszeni do odosobnienia w domu.
Rządy Naosuke Ii były nieudolne. Doprowadził do konfliktów, czystek i rozłamu politycznego. Po jego zamordowaniu w 1860 roku, Yoshinobu został głową rodu.