W trybie gry wieloosobowej gracze mają duże możliwości personalizacji swojej postaci. Wśród dostępnych opcji wyróżniających poszczególnych zawodników znajduje się możliwość wyboru odzieży i (po raz pierwszy w historii serii) płci. Gracz za wygrane mecze otrzymuje punkty rozwoju, które przeznacza na zwiększenie modyfikatorów do skuteczności awatara w danej dziedzinie lub na broń, której używa w walce, a także ekwipunek. Same umiejętności postaci (zwane perkami) podzielono na siedem kategorii, odpowiedzialnych między innymi za jej szybkość, siłę, czy też sprawność korzystania z inwentarza. Osobne osiągnięcie zdobywane przez gracza to tzw. killstreaki, czyli nagrody za eliminację kilku przeciwników z rzędu.
Jako zamiennik dla trybu kooperacyjnego Zombies z Call of Duty: World at War występuje Wyginięcie (ang. Extinction), polegający na przemierzaniu świata zamieszkanego przez wrogie istoty pozaziemskie. Przez kolejne przeszkody gracze przedostają się przy pomocy wiertła, a po wywierceniu każdej dziury grupa żołnierzy zostaje zaatakowana przez rzesze Obcych. Rozgrywka toczy się do momentu, kiedy zginie ostatnia postać sterowana przez jednego z graczy.