W pierwszej rundzie pucharu UEFA drużyna stanęła przeciwko Rapidowi Bukareszt. Na Volkswagen-Arena zwycięstwo 1:0 zapewnił klubowi Grafite. Mecz rewanżowy w Bukareszcie zakończył się remisem 1:1. VfL Wolfsburg awansował do fazy grupowej pucharu UEFA i trafił do grupy „E” razem z drużynami: A.C. Milan, Sc Heerenveen, SC Braga i Portsmouth F.C. z Anglii.
W pierwszym meczu grupowym, który odbył się 6 listopada 2008 r. na Volkswagen-Arena, przeciwko holenderskiemu Sc Heerenveen, Wolfsburg zwyciężył 5:1 (bramkę zdobył między innymi Jacek Krzynówek). W kolejnym spotkaniu, w Portugalii z Bragą, „Wilki” wygrały 3:2 po golach Bośniaków, Edina Džeko oraz dwóch strzelonych przez Zvjezdana Misimovića. Trzeci mecz również zakończył się zwycięstwem dla Wolfsburga, dzięki wygranej 3:2 przeciwko FC Portsmouth drużyna awansowała na pierwsze miejsce w tabeli grupy E z 9 punktami i zapewniła sobie pewny awans do fazy pucharowej. Bramki dla „Wilków” w tym meczu strzelili Edin Džeko, Christian Gentner i Zvjezdan Misimović. W ostatnim meczu w grupie, 17 grudnia VfL Wolfsburg zremisował 2:2 na San Siro z AC Milanem. W ten sposób drużyna z Wolfsburga awansowała z pierwszego miejsca do 1/16 finału pucharu UEFA.