Napady korsarzy, powstania Indian i Murzynów przez długi okres hamowały wzrost ludności regionu. Pod koniec XVIII w. Hiszpanie intensyfikują akcję sprowadzania Murzynów do pracy na roli aby uzupełnić ubytek ludności powstały w wyniku pacyfikacji wybuchających ciągle rebelii.
Zapoczątkowany w 1810 ruch niepodległościowy nie dociera do Tabasco. Dopiero pokonanie Hiszpanów w reszcie kraju (1821) pozwoliło na przyłączenie regionu do niepodległego Meksyku. W roku 1824 Tabasco uzyskuje status stanu. Pierwsze lata po uzyskaniu niepodległości to okres niestabilności i ciągłych walk o władzę. Przez krótki okres podczas wojny z USA region był okupowany przez armię amerykańską. W 1863 r. Tabasco zostało zajęte przez interwencyjne wojska francuskie, które próbowały wprowadzić w Meksyku cesarstwo z Maksymilianem I jako cesarzem.