Urząd inkwizytora maltańskiego, z racji swego powiązania z dyplomacją, był dla wielu sprawujących go duchownych jednym z pierwszych kroków do dalszej kariery. Dwóch inkwizytorów osiągnęło godność papieską (Fabio Chigi, inkwizytor w latach 1634–1639, następnie papież Aleksander VII oraz Antonio Pignatelli, inkwizytor w latach 1646–1649, następnie papież Innocenty XII), dwudziestu pięciu zostało kardynałami, a osiemnastu biskupami. Stałym elementem funkcjonowania ich trybunału była rywalizacja o wpływy z władzami zakonnymi oraz biskupem.
W 1639 na Malcie doszło do egzekucji dwóch mężczyzn oskarżonych o apostazję na islam. Dziewiętnaście lat później na wyspie aresztowano dwie Angielki należące do wspólnoty kwakrów, które przybyły tam głosić swoją wiarę. Spędziły one cztery lata w więzieniu ale ostatecznie zostały zwolnione.
W XVIII wieku inkwizycja maltańska, w przeciwieństwie do wielu innych trybunałów, utrzymywała bardzo wysoki poziom aktywności i to w zasadzie do samego końca swego istnienia. W latach 1744–1798 przeciętnie wszczynanych było około 55 dochodzeń rocznie.