W późniejszych fazach badań układ naprzemienny stosuje się w przypadku chorób o stabilnych, często chronicznych objawach takich jak astma, reumatyzm czy niektóre rodzaje nadciśnienia. Układ naprzemienny dostarcza także wiedzy na temat interakcji leków. Badana w tym układzie terapia powinna mieć również szybko odwracalny efekt (leki o krótkim czasie działania). Z tego względu takie badania są najczęściej krótkoterminowe. Układ może być stosowany w badaniach obserwacyjnych, chociaż jest częściej spotykany w eksperymentach z grupą kontrolną.
Struktura Pacjenci biorący udział w badaniu naprzemiennym są przypisywani do poszczególnych grup, którym odpowiadają różne sekwencje leczenia. Pacjenci w jednej grupie otrzymują najpierw leczenie eksperymentalne a później kontrolne, a pacjenci w drugiej grupie otrzymują najpierw leczenie kontrolne a następnie eksperymentalne. Podstawowy układ naprzemienny to 2×2 – dwie terapie i dwa okresy leczenia. Sekwencje leczenia można również przedstawić jako AB/BA, gdzie A i B oznaczają terapie porównywane w badaniu. Pacjent otrzymuje najpierw lek A, a następnie lek B (lub na odwrót), przy czym kolejność terapii jest najczęściej ustalana losowo na drodze randomizacji. Porównywana jest reakcja tego samego pacjenta na terapię A i B.