Był współzałożycielem w 1947 roku w Linzu Jewish Historical Documentation Center, organizacji zajmującej się gromadzeniem dokumentacji, dotyczącej zbrodni i zbrodniarzy wojennych, zamkniętej w 1954 roku. Przyczynił się m.in. do wytropienia, schwytania i skazania (w 1960 roku) jednego z głównych organizatorów „rozwiązania kwestii żydowskiej”, oficera SS, Adolfa Eichmanna, osądzonego następnie w Izraelu i skazanego na karę śmierci, a także Franza Stangla (komendanta obozów zagłady Treblinka i Sobibor). Po ujęciu Eichmanna przez Mosad, Wiesenthal otworzył w Wiedniu Żydowskie Centrum Dokumentacji. Działalność Żydowskiego Centrum Dokumentacji przyczyniła się do postawienia przed sądem ponad tysiąca zbrodniarzy nazistowskichNumerus Clausus In Poland [dostęp 2012-05-27]..
Był przeciwnikiem polityki pomijania zbrodni popełnionych przez Żydów na Żydach na rozkaz nazistów.
Współpracował z Mosadem, zbierając dane gospodarcze oraz informacje o osobach związanych z reżimami arabskimi (np. Alois Brunner)„Uważam Rze”, nr 1/2011, 07.02.2011, art. „Łowca sławy i nazistów”, s. 48..
Był dziennikarzem i pisarzem. Opublikował kilkanaście książek na temat wojny i Holokaustu. Zajmował się także muzyką – był znany z doskonałych wykonań muzyki czeskiej, węgierskiej i austriackiej.