Służba 1916 rok SM UC-21 został wcielony do służby w Kaiserliche Marine 15 września 1916 roku. Tego dnia dowódcą UC-21 mianowany został por. mar. (niem. Oberleutnant zur See) Reinhold Saltzwedel, dowodzący wcześniej UB-10, UC-10 i UC-11. Po okresie szkolenia okręt został w dniu 14 listopada przydzielony do Flotylli Flandria.
W IV kwartale 1916 roku UC-21 wraz z innymi podwodnymi stawiaczami min Flotylli Flandria postawiły 41 zagród minowych liczących łącznie 161 min przy brytyjskim brzegu kanału La Manche. W dniach 26 listopada – 12 grudnia okręt odbył rejs bojowy na wodach zachodniej części kanału La Manche i Zatoki Biskajskiej. 28 listopada U-Boot zatopił trzy brytyjskie jednostki: zbudowany w 1876 roku drewniany kecz „Lady Of The Lake” o pojemności 91 BRT, przewożący węgiel z Cardiff do Alderney, zatrzymany i po ewakuacji załogi zatopiony za pomocą ładunków wybuchowych w odległości 35 Mm na południowy wschód od Start Point oraz dwie łodzie rybackie – „Clematis” (22 BRT) i „Vulcan” (27 BRT), zatopione na tych samych wodach bez strat ludzkich. Tego dnia w odległości 1 Mm na południowy wschód od latarni morskiej Nab Tower na postawionej przez UC-21 minie zatonął ze stratą 12 członków załogi zbudowany w 1900 roku brytyjski kuter HMD „Pelagia” (84 BRT).