Działalność polityczna Plahotniuc faktycznie kontrolował Demokratyczną Partię Mołdawii (PDM), której wiceprzewodniczącym został w 2010 r. i którą wspierał finansowo jeszcze przed tym, gdy po protestach w Mołdawii w 2009 r. stała się ona częścią rządzącej koalicji. W tym samym roku uzyskał mandat deputowanego do Parlamentu Republiki Mołdawii. W latach 2010–2013 pełnił obowiązki pierwszego wiceprzewodniczącego parlamentu Mołdawii. W wyborach parlamentarnych w 2014 r. ponownie został wybrany na deputowanego z ramienia PDM.
W ramach rządzącej Mołdawią koalicji partii deklarujących proeuropejskość Plahotniuc rywalizował o kontrolę nad mołdawskim parlamentem i rządem z innym oligarchą i politykiem Vladem Filatem, stojącym na czele Liberalno-Demokratycznej Partii Mołdawii. Walkę tę wygrał, doprowadzając do skazania konkurenta na więzienie za korupcję; w rezultacie w 2016 r. Plahotniuc i skupiony wokół niego klan w sposób niekwestionowany kontrolowali najważniejsze instytucje państwowe w Mołdawii – rząd, parlament, system sądowniczy i finansowy, a także większość państwowych kanałów telewizyjnych i szereg innych mediów. Rozmiary wpływów Plahotniuka w Mołdawii sprawiają, że nazywany był przez swoich krytyków „Lalkarzem”.