Receptor 2 fibroblasttnog faktora rasta (FGFR2) znan i kao CD332 (klaster diferencijacije 332) je protein koji je kod ljudi kodiran genom FGFR2 sa hromosoma 10. FGFR2 je receptor za fibroblastni faktor rasta.
Protein kodiran ovim genom član je porodice receptori faktora rasta fibroblasta, gdje je aminokiselinska sekvenca visoko konzervirana između članova i tokom evolucije. Članovi porodice FGFR međusobno se razlikuju po afinitetima prema ligandima i tkivnoj raspodjeli. Reprezentativni protein pune dužine sastoji se od vanćelijske regije, sastavljene od tri imunoglobulinska domena, jednog hidrofobnog segmenta koji pokriva membranu i domena citoplazmatske tirozin-kinaze. Vanćelijski dio proteina stupa u interakciju s faktorima rasta fibroblasta, pokrećući kaskadu nizvodnih signala, što na kraju utiče na mitogenezu i diferencijaciju. Ovaj član porodice je receptor visokog afiniteta za kiseli, bazni i/ili keratinocitni faktor rasta, ovisno o izoformama.
Aminokiselinska sekvenca Dužina polipeptidnog lanca je 821 aminokiselina, а molekulska težina 92.025 Da. 1020304050 MVSWGRFICLVVVTMATLSLARPSFSLVEDTTLEPEEPPTKYQISQPEVY VAAPGESLEVRCLLKDAAVISWTKDGVHLGPNNRTVLIGEYLQIKGATPR DSGLYACTASRTVDSETWYFMVNVTDAISSGDDEDDTDGAEDFVSENSNN KRAPYWTNTEKMEKRLHAVPAANTVKFRCPAGGNPMPTMRWLKNGKEFKQ EHRIGGYKVRNQHWSLIMESVVPSDKGNYTCVVENEYGSINHTYHLDVVE RSPHRPILQAGLPANASTVVGGDVEFVCKVYSDAQPHIQWIKHVEKNGSK YGPDGLPYLKVLKAAGVNTTDKEIEVLYIRNVTFEDAGEYTCLAGNSIGI SFHSAWLTVLPAPGREKEITASPDYLEIAIYCIGVFLIACMVVTVILCRM KNTTKKPDFSSQPAVHKLTKRIPLRRQVTVSAESSSSMNSNTPLVRITTR LSSTADTPMLAGVSEYELPEDPKWEFPRDKLTLGKPLGEGCFGQVVMAEA VGIDKDKPKEAVTVAVKMLKDDATEKDLSDLVSEMEMMKMIGKHKNIINL LGACTQDGPLYVIVEYASKGNLREYLRARRPPGMEYSYDINRVPEEQMTF KDLVSCTYQLARGMEYLASQKCIHRDLAARNVLVTENNVMKIADFGLARD INNIDYYKKTTNGRLPVKWMAPEALFDRVYTHQSDVWSFGVLMWEIFTLG GSPYPGIPVEELFKLLKEGHRMDKPANCTNELYMMMRDCWHAVPSQRPTF KQLVEDLDRILTLTTNEEYLDLSQPLEQYSPSYPDTRSSCSSGDDSVFSP DPMPYEPCLPQYPHINGSVKT
C: Cistein D: Asparaginska kiselina E: Glutaminska kiselina F: Fenilalanin G: Glicin H: Histidin I: Izoleucin K: Lizin L: Leucin M: Metionin N: Asparagin P: Prolin Q: Glutamin R: Arginin S: Serin T: Treonin V: Valin W: Triptofan Y: Tirozin
Funkcija
FGFR2 ima važnu ulogu u razvoju embriona i obnavljanju tkiva, posebno kostiju i krvnih žila. Kao i ostali članovi porodice receptora faktora rasta fibroblasta, i ovi receptori signaliziraju vezanjem na njihovu ligandsku i dimernu izolaciju (uparivanje receptora), što uzrokuje da domeni tirozin-kinaze iniciraju kaskadu unutarćelijskih signala. Na molekulnom nivou, ovi signali posreduju diobu ćelija, rast i diferencijaciju.
Izoforme
FGFR2 ima dvije prirodne izoforme, FGFR2IIIb i FGFR2IIIc, nastale preradom trećeg domena sličnog imunoglobulinu. FGFR2IIIb se uglavnom nalazi u tkivima izvedenim iz ektoderma i endotelnim organima, tj. koži i unutrašnjim organima. FGFR2IIIc se nalazi u mezenhimu, koji uključuje kraniofacijalnu kost, pa su iz tog razloga mutacije ovog gena i izoforme povezane s kraniosinostozom.
Interakcije
Pokazalo se da receptor 2 za faktor rasta fibroblasta stupa u interakciju sa FGF1.
prerađene izoforme, međutim, razlikuju se u vezivanju:
FGFR2IIIb veže se sa FGF-1, -3, -7, -10, -22 FGFR2IIIc sa FGF-1, -2, -4, -6, -8, -9, -17 i -18
These differences in binding are not surprising, since FGF ligand is known to bind to the second and third immunoglobulin domain of the receptor.
Ove razlike u vezivanju ne iznenađuju, budući da je poznato da se FGF ligand veže za drugu i treću domenu imunoglobulina receptora.
Klinički značaj
Mutacije (promjene) povezane su s brojnim medicinskim stanjima koja uključuju abnormalni razvoj kostiju (npr. Sindromi kraniosinostoze) i rak.
Sindromi kraniosinostoze
Apertov sindrom, najpoznatiji tip akrocefalosindaktilija, koju karakteriziraju abnormalnosti lobanje i lica, kao što je rascjep nepca, te šaka i stopala. Antley-Bixlerov sindrom, karakteriziran trapezoidnom, kraniofacijalnom i skeletnom sinostozom, plus kamptodaktilija), naslijeđena kao recesivno svojstvo. Pfeifferov sindrom, drugi tip akrocefalosindaktilije, uključuje široke palčeve i velike prste, naslijeđene na autosomno dominantni način. Crouzonov sindrom, kraniofacijalni poremećaj bez problema s rukama ili nogama. i potencijalni rascjep nepca, naslijeđen kao dominantna osobina. Jackson-Weissov sindrom.
Rak
Rak dojke, mutacija ili jednonukleotidni polimorfizam (SNP) u intronu 2 FGFR2 gena povezan je s većim rizikom od raka dojke; međutim, rizik se samo blago povećava sa oko 10% doživotnog rizika od raka dojke kod prosječne žene u industrijski razvijenom svijetu, na 12-14% rizika kod nositeljki SNP-a.
Misens mutacije FGFR2 nađene su u raku endometrija i melanomima.
Kao cilj lijekova AZD4547 je inhibitor tirozin-kinaze koji cilja FGFR1-3. Pokazao je rane dokaze o efikasnosti kod pacijenata sa rakom želuca sa visokim nivoom pojačanja FGFR2 (Cancer Discovery 2016). FPA144 je monoklonsko antitijelo koje se veže za FGFR2b (oblik FGFR2) i sprječava vezivanje određenih FGF-a. U 2014. godini započelo je kliničko ispitivanje liječenja tumora želuca koji prekomjerno izražavaju FGFR2b.Open-Label, Dose-Finding Study Evaluating Safety and PK of FPA144 in Patients With Advanced Solid Tumors Drugi pristup ciljanja FGFR2 je upotreba alosternih inhibitora. Alofanib je novi prvi u klasi alosternih inhibitora FGFR2 male molekule. Veže se na vanćelijsko područje FGFR2 i ima inhibitorni učinak na fosforilaciju induciranu FGF2. Glavne prednosti alosternih inhibitora su visoka selektivnost i niska toksičnost (Tsimafeyeu et al., ESMO Asia 2016]. Protokol kliničke studije faze Ib odabran je za ECCO-AACR-EORTC-ESMO radionicu o metodama u kliničkom istraživanju raka, poznatiju kao 'Flimsova radionica', a klinička studija sigurnosti i preliminarne učinkovitosti alofaniba bit će pokrenuta početkom 2017.
Mutacije
Mutacije FGFR2 povezane su sa kraniosinostoznim sindromima, koji su malformacije lobanje uzrokovane preranom fuzijom lobanjskih šavova i drugim obilježjima bolesti prema samoj mutaciji. Analiza hromosomskih anomalija kod pacijenata dovela je do identifikacije i potvrde FGFR2 kao uzroka rascjepa usne i/ili nepca.Dixon MJ, Marazita ML, Beaty TH, Murray JC (2011). "Cleft lip and palate: understanding genetic and environmental influences". Nature Review Genetics (12): 167-178. Na molekuskom nivou, mutacije koje utiču na FGFR2IIIc povezane su sa značajnim promjenama u osteoblastmoj proliferaciji i diferencijaciji. Smatra se da je promjena signalizacije FGFR2 u osnovi sindroma kraniosinostoze. Do danas postoje dva mehanizma promijenjene signalizacije FGFR2. Prvi je povezan s konstitutivnom aktivacijom FGFR-a, gdje receptor FGFR2 uvijek signalizira, bez obzira na količinu FGF-liganda. Ovaj mehanizam se nalazi kod pacijenata sa Crouzonovim i Pfeifferovim sindromom. Drugi, koji je povezan s Apertovim sindromom, je gubitak specifičnosti izoforme FGFR2, što rezultira vezanjem receptora za FGF-ove za koje se normalno ne veže.
Također pogledajte Klaster diferencijacije
Reference
Dopunska literatura
Vanjski linkovi GeneReviews/NIH/NCBI/UW entry on FGFR-Related Craniosynostosis Syndromes
Kategorija:Klasteri diferencijacije Kategorija:Receptori tirozin-kinaze Kategorija:Geni na hromosomu 10 Kategorija:Ljudski proteini Kategorija:Proteomika