Aldosteron-sintaza, zvana i steroid 18-hidroksilaza, kortikosteron 18-monooksigenaza ili P450C18, je steroidna hidroksilazni enzim citohrom P450 uključen u biosintezu mineralokortikoida aldosterona i drugih steroida. Enzim katalizira sekvencne hidroksilacije steroidne ugaone metilne grupe na C18, nakon početne 11β-hidroksilacije (enzim ima steroidnu 18-hidroksilaznu aktivnost, kao i steroidnu 11 beta-hidroksilaznu aktivnost). Kod ljudi kodiran je genom "'CYP11B2'".
Aldosteron-sintaza je protein koji se eksprimira samo u strukturi zvanoj zona glomerulosa kore nadbubrežne žlijezde i primarno je reguliran sistemom renin -angiotenzinskim sistemom. To je jedini enzim koji u ljudi može sintetizirati aldosteron i ima važnu ulogu u ravnoteži elektrolita i krvnog pritiska. Aminokiselinska sekvenca Dužina polipeptidnog lanca je 503 aminokiseline, а molekulska težina 57.560 Da. 1020304050 MALRAKAEVCVAAPWLSLQRARALGTRAARAPRTVLPFEAMPQHPGNRWL RLLQIWREQGYEHLHLEMHQTFQELGPIFRYNLGGPRMVCVMLPEDVEKL QQVDSLHPCRMILEPWVAYRQHRGHKCGVFLLNGPEWRFNRLRLNPDVLS PKAVQRFLPMVDAVARDFSQALKKKVLQNARGSLTLDVQPSIFHYTIEAS NLALFGERLGLVGHSPSSASLNFLHALEVMFKSTVQLMFMPRSLSRWISP KVWKEHFEAWDCIFQYGDNCIQKIYQELAFNRPQHYTGIVAELLLKAELS LEAIKANSMELTAGSVDTTAFPLLMTLFELARNPDVQQILRQESLAAAAS ISEHPQKATTELPLLRAALKETLRLYPVGLFLERVVSSDLVLQNYHIPAG TLVQVFLYSLGRNAALFPRPERYNPQRWLDIRGSGRNFHHVPFGFGMRQC LGRRLAEAEMLLLLHHVLKHFLVETLTQEDIKMVYSFILRPGTSPLLTFR AIN
C: Cistein D: Aspartat E: Glutamat F: Fenilalanin G: Glicin H: Histidin I: Izoleucin K: Lizin L: Leucin M: Metionin N: Asparagin P: Prolin Q: Glutamin R: Arginin S: Serin T: Treonin V: Valin W: Triptofan Y: Tirozin
Funkcija Aldosteron-sintaza je enzim koji ima steroidnu 18-hidroksilaznu, kao i steroidnu 11 beta-hidroksilaznu aktivnost. Aktivnost 18-hidroksilaze sastoji se u kataliziranju sekvencijalnih hidroksilacija steroidne ugaone metilne grupe na C18.
Dok steroidna 11β-hidroksilaza (kodirana genom CYP11B1 ) katalizira samo hidroksilaciju na poziciji 11 beta (uglavnom 11-deoksikortikosterona i 11-deoksikortizola), aldosteron-sintaza (kodirana genom CYP11B2 ) katalizira sintezu aldosterona iz deoksikortikosterona, u procesu koji sukcesivno zahtijeva hidroksilaciju na pozicijama 11 beta i 18 i oksidaciju na poziciji 18.
Pretpostavlja se da u regulaciji aldosteron-sintaze ima ulogu adrenokortikotropni hormon, vjerovatno stimulacijom sinteze 11-deoksikortikosterona koji je početni supstrat enzimskog djelovanja aldosteron-sintaze. thumb|center|700px|Sistem enin–angiotenzin, sa aktivnošću aldosterona na desnoj strani
Genetika Aldosteron-sintaza je kodirana na hromosomu 8, sekvenca q22 genom CYP11B2. Gen sadrži devet egzona i obuhvata približno 7000 parova baza DNK. CYP11B2 je usko povezan sa CYP11B1. Dva gena pokazuju 93% međusobne homologije i oba su kodirana na istom hromosomu. Istraživanja su pokazala da kalcijeve ioni aktiviraju transkripcijski faktori na CYP11B2 kroz dobro definirane interakcije na 5'-bočnom području CYP11B2.
Aldosteron-sintaza je član natporodice enzima citohroma P450. Proteini citohroma P450 su monooksigenaze koje kataliziraju mnoge reakcije uključene u metabolizam lijekova i sintezu holesterola, steroida i drugih lipida.
Metabolizam thumb|400px| Biosintetski put aldosterona koji počinje s progesteronom Aldosteron-sintaza pretvara 11-deoksikortikosteron u kortikosteron, u 18-hidroksikortikosteron i na kraju u aldosteron
U ljudskom metabolizmu, biosinteza aldosterona uveliko ovisi o metabolizmu holesterola. Holesterol se metabolizira u onome što je poznato kao rani put sinteze aldosterona i hidroksilira se u (20R, 22R)-dihidroksiholesterol, koji se zatim metabolizira kao direktni prekursor pregnenolona. Pregnenolon tada može slijediti jedan od dva puta koji uključuju metabolizam progesterona ili biosintezu testosterona i estradiola. Aldosteron se sintetizira prateći metabolizam progesterona.
U potencijalnom slučaju, kada aldosteron-sintaza nije metabolički aktivna, u tijelu se akumulira 11-deoksikortikosteron. Ovo povećava zadržavanje soli što dovodi do povećane hipertenzije.
Podloge Aldosteron-sintaza pokazuje različitu katalitsku aktivnost tokom metabolizma svojih supstrata. Slijede neki supstrati, grupiraniprema katalitskoj aktivnosti enzima: jaki: 11-deoksikortikosteron u kortikosteron and aldosterone; medium: 11-dezoksikortizol u 18-hidroksikortizol and cortisol; slabi: progesteronu 11β-hidroksiprogesteron, testosteron u 18-hidroksitestosteron and 11β-Hydroxytestosterone, androstendion u 11β-hidroksiandrostendion i 18-hidroksiandrostendion vrlo slabi: kortikosteron, kortizol u 18-hidroksiortizol, 18-hidroksi-11-dezoksikortikosteron, 21-hidroksipregnenolon.
Nedostatak metil-oksidaze Nedostatak metabolički aktivne aldosteron-sintaze dovodi do nedostatka kortikosteron metil-oksidaze tipa I i II. Klinički se nedostatak karakterizira trošenjem soli, neuspjehom u napredovanju i usporavanjem rasta. Neaktivni proteini uzrokovani su autosomno recesivnim nasljeđivanjem defektnih gena CYP11B2 u kojima mutacije uništavaju enzimsku aktivnost aldosteron-sintaze. Nedostatak aktivnosti aldosteron-sintaze dovodi do poremećaja biosinteze aldosterona, dok se kortikosteron prekomjerno proizvodi u zona glomerulosa u oba nedostatka kortikosteron metil-oksidaze tipa I i II. I nedostatak kortikosteron metil-oksidaze ima ovaj učinak, aki tip I uzrokuje ukupni nedostatak 18-hidroksikortikosterona, dok ga tip II pretjerano proizvodi.
Enzimska inhibicija Inhibicija aldosteron-sintaze još se istražuje kao medicinski tretman za hipertenziju, srčanu insuficijenciju i bubrežni poremećaj. Deaktivacija enzimske aktivnosti smanjuje koncentraciju aldosterona u plazmi i tkivu, što smanjuje mineralokortikoidni receptor-ovisne i neovisne učinke na srčane vaskularne i bubrežne ciljne organe. Pokazalo se da inhibicija smanjuje koncentracije plazmatskog i mokraćnog aldosterona za 70 - 80%, brzu korekciju hipoglikemije, umjereno smanjenje krvnog pritiska i povećanje aktivnosti renina u plazmi kod pacijenata koji su na dijeti s niskim udjelom natrija. Tekuća medicinska istraživanja usredotočena su na sintezu inhibitora aldosteron-sintaze druge generacije, kako bi se stvorio idealno selektivan inhibitor jer se trenutni, oralno isporučljivi, LCl699 pokazao nespecifičnim za aldosteron-sintazu.
Također pogledajte Steroidogeni enzim Hipoaldosteronizam Aldosteron Reference
Dopunska literatura
Vanjski linkovi
Kategorija:Citohrom P450 Kategorija:Enzimi poznate strukture Kategorija:Geni na hromosomu 8 Kategorija:Enzimi Kategorija:Ljudski proteini Kategorija:Proteomika