Kanabinoidni receptor tipa 1 (CB1), znan i kao kanabinoid receptor 1, jest G protein-spregnuti kanabinoidni receptor koji je kod ljudi kodiran genom CNR1. Ljudski CB1 receptor je eksprimiran u perifernom i centralnom nervnom sistemu. Aktivira se pomoću: endokanabinoida, grupe retrogradnih neurotransmitera koji uključuju anandamid i 2-arahidonoilglicerol (2-AG), biljni fitokanabinoid, kao što je spoj THC, koji je aktivni sastojak psihoaktivne droge kanabisa i, sintetski analozi THC-a. CB1 je antagoniziran pomoću fitokanabinoida tetrahidrokanabivarina (THCV).
Primarni endogeni agonist ljudskog receptora CB1 je anandamid.
Aminokiselinska sekvenca Dužina polipeptidnog lanca je 472 aminokiseline, а molekulska težina 52.858 Da.
1020304050 MKSILDGLADTTFRTITTDLLYVGSNDIQYEDIKGDMASKLGYFPQKFPL TSFRGSPFQEKMTAGDNPQLVPADQVNITEFYNKSLSSFKENEENIQCGE NFMDIECFMVLNPSQQLAIAVLSLTLGTFTVLENLLVLCVILHSRSLRCR PSYHFIGSLAVADLLGSVIFVYSFIDFHVFHRKDSRNVFLFKLGGVTASF TASVGSLFLTAIDRYISIHRPLAYKRIVTRPKAVVAFCLMWTIAIVIAVL PLLGWNCEKLQSVCSDIFPHIDETYLMFWIGVTSVLLLFIVYAYMYILWK AHSHAVRMIQRGTQKSIIIHTSEDGKVQVTRPDQARMDIRLAKTLVLILV VLIICWGPLLAIMVYDVFGKMNKLIKTVFAFCSMLCLLNSTVNPIIYALR SKDLRHAFRSMFPSCEGTAQPLDNSMGDSDCLHKHANNAASVHRAAESCI KSTVKIAKVTMSVSTDTSAEAL
Struktura Receptor CB1 dijeli strukturu karakterističnu za sve receptore vezane za G-protein, posjedujući sedam transmembranskih domena, povezanih s po tri vanćelijske i unutarćelijske petlje, vanćelijskim N-terminalnim repom i unutarćelijskim C-terminalnim repom. Receptor može postojati kao homodimer ili u obliku heterodimera ili drugih GPCR oligomera različitim klasama receptora vezanih za G-protein . Posmatrani heterodimeri uključuju A2A–CB1, CB1–D2, OX1–CB1, dok mnogi drugi mogu biti dovoljno stabilni da postoje i in vivo. Receptor CB1 ima alosternomodulatorsko mjesto vezanja.
Mehanizam Receptor CB1 je predsinapsni heteroreceptor koji modulira oslobađanje neurotransmitera kada se aktivira na dozno ovisan, stereoselektivan i na kašalj osjetljiv na toksine. Receptor CB1 , kao aktivirani kanabinoid, prirodno se generira unutar tijela (endokanabinoidi) ili unosi u tijelo kao kanabis ili srodan sintetski spoj.
Istraživanja pokazuju da je većina receptora CB1 spregnuta preko Gi/o proteina. Nakon aktivacije, ovaj receptor pokazuje svoje učinke uglavnom aktivacijom Gi, koja smanjuje koncentraciju unutarćelijskog cAMP-a, inhibirajući njegovu proizvodnju enzima, adenilat-ciklaza i povećava koncentraciju mitogen-aktivirane protein-kinaze (MAP-kinaze). Alternativno, u nekim rijetkim slučajevima aktivacija receptora CB1 može biti povezana sa Gs proteinima, koji stimuliraju adenilat-ciklaze. Poznato je da cAMP služi kao drugi glasnik, povezan sa različitim ionskim kanalima, uključujući i pozitivno uticajni kalijevi kanali koji se ispravljaju prema unutra (= Kir ili IRK), i kalcijeve kanale , koji se aktiviraju interakcijom ovisnom o cAMP-u molekulama kao što su protein-kinaza A (PKA), protein-kinaza C (PKC), Raf -1, ERK, JNK, p38, c-fos, c-jun i drugi.
U smislu funkcije, inhibicija unutarćelijske ekspresije cAMP skraćuje trajanje predsinapsnih akcijskih potencijala produžavanjem ispravljajućih struja kalijevog A tipa, koje se normalno inaktiviraju pri fosforilacijama pomoću PKA. Ova inhibicija postaje sve izraženija ako se uzme u obzir učinak aktiviranih receptora CB1, kako bi se ograničio unos kalcija u ćeliju, što se ne događa putem cAMP-a, već direktnom inhibicijom posredovanom G-proteinom. Kako je presinapsni unos kalcija uvjet za oslobađanje vezikula, ova funkcija će smanjiti neurotransmiter koji nakon otpuštanja ulazi u sinapsu. Relativna koncentracija ova dva inhibicijska mehanizma ovisi o varijajije ekspresije ionskih kanala po tipovima ćelija.
Relativni doprinos svakog od ova dva inhibitorna mehanizma ovisi o varijansi ekspresije ionskih kanala prema tipu ćelije.
Receptor CB1 također može biti alosterni sinergijski i moduliran sintetskim ligandima na pozitivni i negativni način. In vivo izloženost THC-u narušava dugotrajno potenciranje i dovodi do smanjenja fosforiliranog CREB.
Ukratko, otkriveno je da je aktivnost receptora CB1 povezana s određenim ionskim kanalima, na sljedeći način: Pozitivno na unutrašnju ekspresiju i vanjske kalijeve kanale tipa A. Negativno na vanjske kalijeve kanale D-tipa Negativno na kalcijske kanale N-tipa i P/Q-tipa.
Ekspresija Receptor CB1 koriran je genom i CNR1, koji se nalazi na hromosomu 6. Opisane su dvije varijante transkripta za kodiranje različitih izoformi. CNR1 ortolozi identificirani su kod većine sisara.
Receptor CB1 eksprimira se presinapsno i na glutaminergičnim i na GABAergičnim interneuronima i, u stvari, djeluje kao neuromodulator za inhibiranje oslobađanja glutamata i GABA. Ponovljena primjena receptorskih agonista može rezultirati internalizacijom receptora i /ili smanjenjem signalizacije proteinskih receptora.
Inverzni agonist MK-9470 omogućava stvaranje in vivo slika distribucije receptora CB1 u ljudskom mozgu pomoću pozitronske emisione tomografije.
Ligandi
Agonisti Minociklin Dronabinol
Selektivni Epigalokatehin Epikatehin Kavain Jangonin Oleamid
Neodređena efikasnost N-arahidonoil dopamin Kanabinol HU-210 11-hidroksi-THC Levonantradol
Parcijalni
Endogeni 2-Arahidonil-gliceril eter
Fito/sintetski JWH-073 Tetrahidrokanabinol
Potpuni Alosterni agonist GAT228
Antagonisti Kanabigerol Ibipinabant Otenabant Tetrahidrokannabivarin Virodhamin (Endogen CB1 antagonist i CB2 agonist)
Inverzni agonisti Rimonabant Taranabant
Alosterni modulatori
Lipoksin A4 – endogen PAM ZCZ-011 – PAM Pregnenolon – endogeni NAM Kanabidiol – NAM Fenofibrat – NAM GAT100 – NAM PSNCBAM-1 – NAM RVD-Hpα – NAM
Afinitet vezanja Afinitet CB1 (Ki) Efikasnost prema CB1 Efikasnost CB2 (Ki) Efikasnost prema CB2 Tip Reference Anandamid 78 nM Parcijalni agonist 370 nM Parcijalni agonist Endogeni N-Arahidonoil-dopamin 250 nM Agonist 12000 nM ? Endogeni 2-Arahidonoilglicerol 58,3 nM Potpuni agonist 145 nM Potpuni agonist Endogeni 2-Arahidonil-gliceril eter 21 nM Potpuni agonist 480 nM Potpuni agonist Endogeni Tetrahidrokanabinol 10 nM Parcijalni agonist 24 nM Parcijalni agonist Fitogeni EGCG 33600 nM Agonist 50000+ nM ? Fitogeni AM-1221 52,3 nM Agonist 0,28 nM Agonist Sintetski AM-1235 1,5 nM Agonist 20,4 nM Agonist Sintetski AM-2232 0,28 nM Agonist 1,48 nM Agonist Sintetski UR-144 150 nM Potpuni agonist 1,8 nM Potpuni agonist Sintetski JWH-007 9,0 nM Agonist 2,94 nM Agonist Sintetski JWH-015 383 nM Agonist 13,8 nM Agonist Sintetski JWH-018 9,00 ± 5.00 nM Potpuni agonist 2,94 ± 2,65 nM Potpuni agonist Sintetski
Evolucija Gen CNR1 koristi se kod životinja kao filogenetski marker jedarnne DNK. Ovaj gen bez introna prvi je put korišten za istraživanje filogeneze glavnih grupa sisara, i doprinijeli otkrivanju da su placentni redovi raspoređeni u pet glavnih klasa: Xenarthra, Afrotheria, Laurasiatheria, Euarchonta i Glires. CNR1 se također pokazao korisnim na nižim taksonomskim nivoima, kao što su glodari, i za identifikaciju dermoptera, kao najbližih srodnika primata.
Takođerpogledajte Kanabis Kanabinoidni receptor Kanabinoidni receptor tip 2 (CB2)
Reference
Vanjski linkovi
Kategorija:Receptori spregnuti sa G-proteinom Kategorija:Geni na hromosomu 6 Kategorija:Ljudski proteini Kategorija:Proteomika