Interferonski gama receptor (IFNGR) jest proteinski kompleks, heterodimer od dva lanca: IFNGR1 i IFNGR2. Veže Interferon-gamainterferon-γ, jedini član interferona tipa II.
Struktura i funkcija
Proteinski kompleks ljudskih interferon-gama receptora sastoji se od heterodimera dva lanca: IFNGR1 i IFNGR2. U nestimuliranim ćelijama, ove podjedinice nisu međusobno unaprijed povezane, već se preko svojih unutarćelijskih domena povezuju s neaktivnim oblicima specifičnih kinaza porodice Janus (Jak1 i Jak2). Jak1 i Jak2 konstitutivno su povezani sa IFNGR1, odnosno IFNGR2. Vezivanje IFN-γ za IFNGR1 inducira brzu dimerizaciju lanaca IFNGR1, čime se formira mjesto koje je prepoznato po vanćelijskom domenu IFNGR2. Sklop kompletnog receptorskog kompleksa induciranog ligandom sadrži po dvije IFNGR1 i IFNGR2 podjedinice, koje dovode u blisku sučeljavanje unutarćelijske domene ovih proteina zajedno s neaktivnim kinazama Jak1 i Jak2 s kojima su povezane. U ovom kompleksu, Jak1 i Jak2 se međusobno transaktiviraju, a zatim fosforiliraju IFNGR1, formirajući tako upareni skup pristanišnih mjesta Stat1 na ligatu. Dvije molekule Stat1 tada se povezuju sa uparenim mjestima za vezanje, dovodeći se u neposrednu blizinu s receptor-aktiviranim JAK kinazama i aktiviraju se fosforilacijom Stat1. Tirozin-fosforilirane molekule Stat1 odvajaju se od svoje receptorske veze i tvore homodimerne komplekse. Aktivirani Stat1 se translocira u jedro i, nakon vezivanja za specifičnu sekvencu u promotorske regije genski induciranih IFN-γ efekata transkripcije).
Klinički značaj
Nedostatak IFNGR1 povezan je s povećanom osjetljivošću na određene zarazne bolesti kod pacijenata, posebno na mikobakterijske infekcije.
Mutacije Diseminirane infekcije BCG javljaju se kod dojenčadi sa teškom kombiniranom imunodeficijencijom ili sa drugim teškim oštećenjima T-ćelija. Međutim, u otprilike polovini slučajeva nije pronađen specifičan nedostatak domaćina. Jedno moguće objašnjenje za ovu sklonost pronađeno je kod 2,5-mjesečne Tunižanke koja je imala fatalnu idiopatsku diseminiranu BCG infekciju.Jouanguy E, Altare F, Lamhamedi S, et al. Interferon-gamma-receptor deficiency in an infant with fatal bacille Calmette-Guerin infection. N Engl J Med. 1996;335:1956–1961. Četvero djece s Malte imalo je diseminiranu atipisku mikobakterijsku infekciju u nedostatku prepoznate imunodeficijencije.. Newport MJ, Huxley CM, Huston S, et al. A mutation in the interferon-gamma-receptor gene and susceptibility to mycobacterial infection. N Engl J Med. 1996;335:1941–1949. U slučaju petoro druge djece, postojao je srodstvo u njihovim rodoslovima. Utvrđeno je da svi pogođeni imaju funkcionalni nedostatak u povećanju proizvodnje TNFα u krvnim makrofagima, kao odgovor na stimulaciju s IFNγ. Nadalje, svima je nedostajala ekspresija IFNγR u monocitima ili limfocitima, a za svakog je utvrđeno da ima mutaciju u genu na hromosomu 6, regija q22-q23 koji kodira IFNγR1. Zanimljivo je da ova djeca nisu podložna infekciji drugim uzročnicima osim mikobakterija. Činilo se da je odgovor Th1-a normalan kod ovih pacijenata. Osjetljivost ove djece na mikobakterijske infekcije stoga očito proizlazi iz unutrašnjeg oštećenja odgovora IFNγ puta na ove određene unutarćelijske patogene, što pokazuje da je IFNγ obavezan za efikasno antimikobakterijsko djelovanje makrofaga. Od prvih otkrića ljudi s nedostatkom IFNγR1, pronađeno je još mnogo primjera, a pronađene su i osobe s nedostatkom IFNγR2.Dorman SE, Holland SM. Interferon-gamma and interleukin-12 pathway defects and human disease. Cytokine Growth Factor Rev. 2000;11(4):321–333.Newport MJ, Holland SM, Levin M, et al. Inherited disorders of the interleukin-12/23-interferon gamma axis. In: Ochs HD, Smith CIE, Puck JM, e eds. Primary immunodeficiency diseases: a molecular and genetic approach. Oxford: Oxford University Press, 2007: 390–401.
Također pogledajte Interferon-γ
Reference
Vanjski linkovi
Kategorija:Citokinski receptori tipa II Kategorija:Integralni membranski proteini Kategorija:Geni na hromosomu 6 Kategorija:Ljudski proteini Kategorija:Proteomika