thumb|Zimogen kaspaze-1 Kaspaza-1/Interleukin-1 pretvarajući enzim (ICE) je evolucijski konzervirani enzim koji proteolitski cijepa druge proteine, kao što su prekursori upalnih citokina interleukina-1β i interleukina-18, kao i induktora piroptoza gasdermina D, u aktivne zrele peptide. To jest enzim koji je kod ljudi kodiran genom CASP-1 sa hromosoma 11. Ima centralnu ulogu u ćelijskoj imunosti kao inicijator upalnog odgovora. [Jednom aktiviran kroz formiranje inflamasomskog kompleksa, on inicira proupalni odgovor kroz cijepanje i time aktiviranje dva upalna citokin, interleukin-1β (IL-1β) i interleukin-18 (IL-18) kao i piroptozu, programirani razgradni ćelijski smrtni put, cijepanjem gasdermina D. Dva upalna citokina aktivirana kaspazom-1 izlučuju se iz ćelije kako bi dalje izazvali upalni odgovor u susjednim ćelijama.
Ćelijske ekspresija Kaspaza-1 je evolucijski konzervirana u mnogim eukariotima životinjsakog carstva. Zbog svoje uloge u upalnnom imunskom odgovoru, visoko je eksprimiran u imunskim organima kao što su jetra, bubrezi, slezena i krv (neutrofili). > Nakon infekcije, upalni odgovor povećava ekspresiju kaspaze-1, pomoću pozitivne povratne informacije mehanizma koji pojačava odgovor.
Aminokiselinska sekvenca Dužina polipeptidnog lanca je 404 aminokiseline, a molekulska težina 45.159 Da.
1020304050 MADKVLKEKRKLFIRSMGEGTINGLLDELLQTRVLNKEEMEKVKRENATV MDKTRALIDSVIPKGAQACQICITYICEEDSYLAGTLGLSADQTSGNYLN MQDSQGVLSSFPAPQAVQDNPAMPTSSGSEGNVKLCSLEEAQRIWKQKSA EIYPIMDKSSRTRLALIICNEEFDSIPRRTGAEVDITGMTMLLQNLGYSV DVKKNLTASDMTTELEAFAHRPEHKTSDSTFLVFMSHGIREGICGKKHSE QVPDILQLNAIFNMLNTKNCPSLKDKPKVIIIQACRGDSPGVVWFKDSVG VSGNLSLPTTEEFEDDAIKKAHIEKDFIAFCSSTPDNVSWRHPTMGSVFI GRLIEHMQEYACSCDVEEIFRKVRFSFEQPDGRAQMPTTERVTLTRCFYL FPGH
Struktura
Kaspaza-1 se proizvodi kao zimogen koji se zatim može cijepati na 20 kDa (p20) i 10 kDa (p10) podjedinice koje postaju dio aktivnog enzima. Aktivna kaspaza-1 sadrži dva heterodimera, p20 i p10. Sadrži katalitski domen s aktivnim mjestom koje obuhvata podjedinice i p20 i p10, kao i nekatalitski domen za aktiviranje i regrutaciju kaspaze (CARD) . Interagira sa drugim CARD-ovima koji sadrže proteine, kao što su proteini nalik na apoptozu koji sadrže CARD (ASC) i Nod-like receptor (NLR ) Porodični CARD protein koji sadrži domen 4 (NLRC4) kroz interakcije CARD-CARD u formiranju inflamasoma.
Regulacija thumb|Inhibirana kaspaza-1 sa istaknutim podjedinicama od 10kDA (plava) i 20kDA (zelena). thumb|Primjer strukture inflamasoma. Središte strukture je katalitski domen, vanjske noge su senzorni domeni.
Aktivacija thumb|Formiranje prstena posredovano interakcijom CARD-CARD Kaspaza-1, normalno u svom fiziološki neaktivnom obliku zimogena, autoaktivira se kada se autoproteolizom u p10 i p20 podjedinicama sastavi u filamentni inflamasomski kompleks.<re. Kompleks inflamasoma je prstenasti kompleks koji se sastoji od trimera senzornog proteina specifičnog za signal, kao što su oni iz porodice NLR i receptori poput AIM-1 (odsutan u melanomu), adapter proteina kao što je ASC, i kaspaza, u ovom slučaju kaspaza-1. U nekim slučajevima, gde signalni proteini sadrže sopstvene CARD, kao u NLRP1 i NLRC4, interakcija CARD-CARD je direktna, što znači da u kompleksu nema adapterskog proteina. Postoji niz proteinskih senzora i adaptera, čije različite kombinacije daju odgovore inflamasoma na specifične signale. Ovo omogućava ćeliji da ima različite stupnjeve upalnih odgovora na osnovu težine primljenog signala opasnosti.
Inhibicija
Sami CARD proteini (COP) kao što im ime govori, su proteini koji sadrže samo nekatalitske CARD. Zbog važnosti CARD-CARD interakcija u formiranju inflamasoma, mnogi COP su poznati inhibitori aktivacije kaspaze. Za kaspazu-1, geni za specifične COP - ICEBERG, COP1 (ICE/Pseudo-ICE) i INCA (inhibitorni CARD) - nalaze se u blizini njegovog lokusa i stoga se smatra da su nastali iz događaja umnožavanja gena i naknadnih [dwelecija (genetika)|[delecija]] katalitskog domena. Iako svi oni stupaju u interakciju sa inflamasomima koristeći interakcije CARD-CARD, razlikuju se po načinu na koji sprovode svoje inhibitorne funkcije kao i po njihovoj efikasnosti u tome.
Naprimjer, ICEBERG nukleira formiranje filamenata kaspaze-1 i tako se inkorporira u filamente, ali mu nedostaje sposobnost da inhibira aktivaciju inflamasoma. Umjesto toga, smatra se da inhibira aktivaciju kaspaze-1, ometajući interakciju kaspaze-1 s drugim važnim proteinima koji sadrže CARD.
[INCA, s druge strane, direktno blokira sklapanje inflamasoma, zatvaranjem kaspaza-1 CARD-nog oligomera, čime blokira dalju polimerizaciju u filamentima inflamasoma.
Slično tome, poznato je da neki POP-i (pirinski samoproteini) regulišu aktivaciju kaspaze-1 kroz inhibiciju aktivacije inflamasoma, vezivanjem i blokiranjem PYD interakcija, koje također imaju ulogu u formiranju inflamasoma, iako tačni mehanizmi još nisu poznati i dobro uspostavljeni.
Inhibitori Belnacasan (VX-765) Pralnacasan (VX-740)
Funkcija
Proteolitsko cijepanje
Aktivirana kaspaza-1 proteolitski cijepa pro IL-1β i pro IL-18 u njihove aktivne oblike, IL-1β i IL-18. Aktivni citokini dovode do nizvodnog upalnog odgovora. Također cijepa dasdermin D u njegov aktivni oblik, što dovodi do piroptoze.
Upalni odgovor
Kada sazriju, citokini iniciraju nizvodne signalne događaje, kako bi izazvali upalni odgovor, kao i da bi aktivirali ekspresiju antivirusnih gena. Brzina, specifičnost i tipovi odgovora zavise od primljenog signala kao i od proteinskog senzora koji ga je primio. Signali koje inflamasomi mogu primiti uključuju virusnu dvolančanu RNK, ureju, slobodne radikale i druge signale povezane sa ćelijskom opasnošću, čak i nusprodukti drugih puteva imunskog odgovora.
Sami zreli citokini ne sadrže potrebne sekvence za sortiranje za ulazak u endoplazmatskoretikulunsko-Golgijev sekretorni put, i stoga se ne izlučuju iz ćelije konvencijskim metodima. Međutim, teoretizira se da oslobađanje ovih proupalnih citokina ne zavisi od ćelijske rupture putem piroptoza, već je u stvari aktivan proces. Postoje dokazi i za i protiv ove hipoteze. Činjenica da se za mnoge tipove ćelija citokini luče uprkos tome što ne pokazuju apsolutno nikakve znakove piroptoze, podržava ovu hipotezu. Međutim, neki eksperimenti pokazuju da su nefunkcionalni mutanti Gasdermina D još uvijek imali normalno cijepanje citokina, ali im je nedostajala sposobnost da ih luče, što ukazuje na to da bi piroptoza zapravo mogla biti neophodna za izlučivanje na neki način.
Piroptozni odgovor
Nakon upalnog odgovora, aktivirana kaspaza-1 može izazvati piroptozu, lizni oblik ćelijske smrti, ovisno o primljenom signalu kao i o specifičnom proteinu domena inflamasomskog senzora koji ga je primio. Iako piroptoza može ili ne mora biti potrebna za potpuni upalni odgovor, upalni odgovor je u potpunosti potreban prije nego što se piroptoza može pojaviti. Da bi izazvala piroptozu, kaspaza-1 cijepa gasdermin D na fragmente koji se formiraju pore u plazmamembrani. Kao rezultat osmotskog pritiska, ove pore pospješuju priliv tekućine, što rezultira lizom i smrću ćelija.
Ostale uloge Pokazalo se da kaspaza-1 indukuje nekrozu i također može da funkcioniše u različitim razvojnim fazama. Studije sličnog proteina na miševima ukazuju na ulogu u patogenezi Huntingtonove bolesti. Alternativna prerada gena rezultira u pet varijanti transkripta koje kodiraju različite izoforme. Nedavne studije su implicirale kaspazu-1 u podsticanju smrti CD4 T-ćelija i upale od HIV-a, dva karakteristična događaja koji podstiču progresiju HIV bolesti u AIDS. Aktivnost kaspaze-1 je također uključena u acidifikaciju lizosoma nakon fagocitoza bakterija i imunskih kompleksa.
Također pogledajte Mapa proteolize Kaspaza Piroptoza Upala Inflamasom
Reference
Vanjski linkovi The MEROPS online database for peptidases and their inhibitors: C14.001
Kategorija:EC 3.4.22 Kategorija:Kaspaze Kategorija:Geni na hromosomu 11 Kategorija:Ljudski proteini Kategorija:Proteomika