Mišja kaspaza-11, i njeni ljudski homolozi kaspaza-4 i kaspaza-5, su unutarćelijski receptori sisarskih proteaza aktivirani signalizacijama TLR4 i TLR3 tokom urođenog imunskog odgovora. Kaspaza-11, također zvana nekanonski inflamasom, aktivira se signalizacijom TLR3/TLR4-TRIF i direktno vezuje citosolne lipopolisaharid (LPS), glavni strukturni element ćelijskih zidova Gram-negativnih bakterija. Poznato je da aktivacija kaspaze-11 pomoću LPS uzrokuje aktivaciju drugih kaspaznih proteina, što dovodi do sepsnog šoka, piroptoza i često smrti organizma.
Historija LPS je poznati aktivator urođenih imunskih odgovora. Vanćelijski LPS se specifično vezuje za receptor na površini ćelijskog TLR4. Vezivanje LPS-a za TLR4 potom uzrokuje pokretanje signalnih puteva MyD88 i TRIF, što dovodi do ekspresije pro-upalnih molekula i citokina. Ovi upalni medijatori uzrokuju toksični šok domaćina i sepsu kao rezultat preaktivnog imunoskog odgovora na LPS. Donedavno, TLR4 se smatrao jedinim receptorom za LPS.
Međutim, 2013. godine pokazalo se da TLR4 nokaut-miš evitretirani TLR3 ligandom poly I:C i dalje umiru od toksičnog šoka izazvanog LPS tretmanom. Suprotno tome, također je otkriveno da miševi s dvostrukim nokautom TLR4 i kaspazom-11 tretirani poli I:C ne razvijaju toksični šok kao odgovor na LPS. Ovi rezultati sugeriraju da TLR4 nije jedini LPS receptor, ali da kaspaza-11 također reaguje na prisustvo LPS. Kasnije se pokazalo da je kaspaza-11 citosolni protein koji reaguje isključivo na unutarćelijski, citosolni LPS.
Iako se smatralo da se kaspaza-11 aktivira samo TLR4, ovi eksperimenti su pokazali da je zapravo aktivirana TRIF signalizacijom, posredovanom i TLR4 i TLR3 stimulacijom. Kaspaza-11 stoga može posredovati u LPS sensingu domaćina čak iu odsustvu TLR4, pod uvjetom da je osiguran alternativni signal ovisan o TRIF-u (npr. od TLR3).
Mehanizam Aktivacija TRIF-a je neophodna za pojačanu regulaciju ekspresije prokapaze-11 (neaktivni prekursor aktivne kaspaze-11) i piroptoze posredovane kaspazom-11. Jednom eksprimirana, kaspaza-11 je u stanju da veže samo citosolni LPS i ne može odgovoriti na vanćelijski LPS. Kaspaza-11 će prepoznati samo heksa- i penta-acilirane forme LPS. LPS ulazi u citosol kroz unutarćelijsku infekciju vakuolskih Gram-negativnih bakterija. Ove bakterije aktiviraju IFN-induciran protein koji vezuje gvanilat, za koje se smatra da posreduju u aktivaciji kaspaze-11 podstcanjem vakuolske lize i oslobađanja bakterija i LPS-a koji su oni proizvodi u citoplazmi.
Iznenađujuće, nedavno je pokazano da LPS aktivira kaspazu-11 ne preko receptora/skelskog medijatora, već putem direktnog vezivanja LPS-a za kaspazu-11 CARD domena. Ovaj mehanizam je u suprotnosti sa mehanizmom kanonski inflamasom, u kojem bakterijski ligand aktivira kaspazu-1 preko uzvodnog senzorskog proteina, a ovo je razlog zašto se kaspaza-11 često naziva nekanonskim inflamasomom. Aktivacija kaspaze-11 direktnim vezivanjem za LPS predstavlja novi mehanizam za aktivaciju kaspaze bez presedana.
Aktivacija kaspaze-11 rezultira piroptozom, oblikom lizne smrti ćelije koja oslobađa upalne molekule kao što su ATP, HMGB1 i IL-1α iz citosola. Upalni citokini kao što su IL-1β i IL-18 se također često proizvode. Proizvodnja IL-1β nizvodno od kaspaze-11 zahtijeva još jedan kanonski inflamasom, zvani NLRP3 inflamasom, koji aktivira kaspazu-11. Mehanizam koji povezuje kaspazu-11 sa NLRP3 još nije poznat.
Predloženo je da piroptoza pruža imunsku odbranu izlažući citosolne bakterije koje inficiraju piroptotsku ćeliju vanćelijskoj imunskoj odbrani, uključujući druge imunske ćelije kao što su neutrofili. Dok piroptoza posredovana kaspazom-11 pruža odbranu od patogena, pokazalo se i da uzrokuje oštećenje domaćina.
Pokazalo se da se CARD domen kaspaze-11 povezuje s AIP-1 i kofilinom kako bi se olakšala depolimerizacija aktina. Osim toga, povezanost s aktinskim citoskeletom koji okružuje fagosom doprinosi zakiseljavanju lizosoma.
Hemijska reakcija Kaspaza-11 (EC 3.4.22.64, CASP-11) je proteazni enzim that has a preferred cleavage sequence of (Ile/Leu/Val/Phe)-Gly-His-Asp, with a strict requirement for Asp at the P1 position.
Klinički značaj Čini se da kaspaza-11 pruža imunsku odbranu protiv bakterija koje ulaze ili pristupaju citosolu ćelije domaćina. Pokazalo se da kaspazu-11 aktivira Burkholderia pseudomallei, gram-negativne bakterije pronađene u tlu jugoistočne Azije koje uzrokuju tešku melioidozu. Pokazalo se da je kaspaza-11 "in vitro" aktiviran infekcijom "Shigella flexneri", dok se pokazalo da model infekcije "Shigella" zamorca aktivira ljudski homolog kaspaze-11, kaspaza-4. Za bakterije koje obično ne pristupaju citosolu domaćina, kaspaza-11 se aktivira sa odloženom kinetikom ako Gram-negativne bakterije aberantno pobjegnu iz vakuola i ulaze u citoplazmu.
Pokazalo se da kaspaza-11 doprinosi smrtnosti kod mišjih modela sepse. Toksični šok i sepsa mogu nastati ako previše ćelija domaćina bude podvrgnuto piroptozi, bilo zbog prekomjerne stimulacije imunskog sistema otpuštenim sadržajem citoplazme ili zbog iscrpljivanja ćelije domaćina. Mehanizam kojim piroptoza doprinosi sepsnom šoku i smrt nije dobro shvaćena, iako se smatra da ima ulogu oslobađanje HMGB1.
Reference
Vanjski linkovi
Kategorija:EC 3.4.22 Kategorija:Kaspaze