Les quinases —o cinases— regulades per senyals extracel·lulars o ERK (de l'anglès extracellular signal-regulated kinases) són un grup de quinases que constitueixen l’element final de la via MAPK de senyalització. Mitjançant la fosforilació d’una ampla varietat de substrats que es poden trobar en diferents compartiments subcel·lulars, les proteïnes ERK regulen molts processos biològics altament conservats. Les isoformes ERK1/ERK2, anteriorment conegudes com a p44mapk i p42mapk i codificades pels gens Mapk3 i Mapk1 respectivament, són elements imprescindibles per a la supervivència dels organismes i s’expressen de forma ubiqua.

Tot i que no es pot descartar per complet la possibilitat que les dues isoformes p44mapk i p42mapk puguen exercir funcions diferents, avui dia es considera que les activitats d’ERK1 i ERK2 són redundants i que l’activitat global es troba únicament condicionada per la dosi total de les quinases, independentment de quins al·lels siguen els que es troben actius, segons experiments en models murins.

Se sap que l’activació d’ERK pot provocar esdeveniments diferents. La duració de l’activitat, la magnitud i la compartimentació subcel·lular d’ERK són els elements que determinen quin serà el resultat específic de la senyalització mediada per la MAPK. Pel que fa a l’aturada de la resposta, es requereix la defosforilació i inactivació d’ERK1/2

Estructura molecular miniatura|274x274px|Estructura d'ERK1 de Rattus norvegicus. PDB entry: 5UMO ERK1 i ERK2 tenen un 84% d’homologia pel que fa a la seqüència d'aminoàcids. Les ERK segueixen el mateix patró estructural que la resta de quinases. Estan constituïdes per un lòbul gran C-Terminal i un lòbul xicotet N-Terminal.

El lòbul N-Terminal està format per una fulla β antiparal·lela de 5 cadenes que comprèn les cadenes β1-β5 i una hèlix α molt conservada entre quinases anomenada «helix αC», la qual actua com un element integrador entre els estats actiu i inactiu. Dins d’aquest mateix lòbul, entre les cadenes β1- β2, es troba un loop ric en glicina (GxGxxG) que es coneix com a «G loop». Aquesta regió interacciona amb el fosfat γ de l’ATP i el posiciona per a la catàlisi.

El lòbul C-Terminal està format majoritàriament per hèlix α. Tot i això, té 4 làmines β, β6-β9 que contenen la gran majoria dels residus rellevants a nivell catalític per a la transferència de fosfat cap als substrats. Aquest lòbul s’encarregarà de les unions amb els substrats de la quinasa.

El centre actiu amb activitat quinasa es troba entre l’escletxa que hi ha entre els lòbuls N i C-Terminal. Quan ERK es troba inactiva, els lòbuls es troben lleugerament inclinats cap als extrems oposats, establint així una conformació oberta. Per altra banda, l’estat actiu requereix una conformació tancada, en què els lòbuls estiguen propers entre sí i només es moguen per a facilitar la unió d’ATP i l’alliberament d’ADP. El loop catalític d’ERK2 està format pels aminoàcids que connecten les cadenes β6 i β7. Entre les cadenes β8 i β9 es troba la seqüència DFG (Asp-Phe-Gly), l’aspàrtic de la qual juga un paper fonamental en el reconeixement d’un dels ions Mg2+ units a l’ATP. Les MAP quinases també tenen dos trets característics, una seqüència d’uns 30 aminoàcids localitzada entre les hèlixs αG i αH i una extensió C-terminal que es plega sobre el lòbul N-terminal.

L’activació d’ERK es produeix de forma seqüencial; comença amb la fosforilació de la tirosina, continua amb la dissociació de la MEK i associació amb una MEK nova (o la mateixa d’abans), i es finalitza amb la fosforilació de la treonina. Mentre que la fosforilació de la tirosina permet fer d’interruptor per a controlar la unió d’ATP, la doble fosforilació en treonina i tirosina serveix per a estabilitzar la unió del substrat fosfo-acceptor. La formació d’un pont salí entre l'àcid glutàmic de l’hèlix αC i la lisina de la β3 és un esdeveniment imprescindible per a passar de la conformació αC-OUT a la αC-IN, que és un requisit essencial però no suficient per a l’activació de la funció quinasa. En absència del pont salí, les ERK romanen en conformació inactiva.

Substrats d'ERK1/2 Substrats nuclears Alguns substrats d’ERK són factors de transcripció que indueixen l'expressió d'IEG (immediate early genes). Aquests gens codifiquen proteïnes que s’expressen uns pocs minuts després de l’arribada de l’estímul que activa la via MAPK. La fosforilació de determinats factors de transcripció fa que patisquen un canvi conformacional i que puguen reconèixer i unir-se a elements específics dels promotors d'IEG, els quals pateixen una activació molt ràpida.

Elk1 Elk1 (Ets‐like protein‐1) és una proteïna que pertany a la família Ets d’activadors de la transcripció. La majoria dels membres Ets són dianes de fosforilació de la via MAPK i s’encarreguen de regular l’expressió d’IEG i gens relacionats amb el creixement cel·lular. Alteracions en les proteïnes d’aquesta família s’associen amb el desenvolupament de leucèmia, diversos tipus de càncer i transició metastàtica. Elk1 és un element clau del complex ternari de resposta sèrica, que actua juntament amb 2 molècules de SRF sobre els gens que continguen una seqüència SRE (serum response element), la qual regula la resposta a nivell transcripcional després d’haver patit estimulació amb sèrum o amb factors de creixement.

Per a ser activat, Elk1 és fosforilat per part d’ERK1/2 a les Ser383 i Ser389 que es troben al seu domini TAD d’activació transcripcional. Aquest esdeveniment indueix un canvi conformacional en Elk1 que fa que augmente la seua afinitat pel DNA i afavoreix la formació del complex ternari. Quan Elk1 es troba activat pot reclutar elements que actuen com a coactivadors, és a dir, proteïnes que afavoreixen l’expressió dels gens diana des d’un estat basal pràcticament nul cap a nivells molt elevats, com ara CBP (CREB binding protein) o p300. Aquestes dues proteïnes tenen la capacitat de «llegir» les lisines acetilades de les histones i de propagar aquesta marca mitjançant la seua activitat histona acetil transferasa (HAT) intrínseca. L’acetilació d’histones afavoreix la descompactació de la cromatina i facilita l’accés de la maquinària transcripcional al DNA, de manera que augmenta el grau d’expressió del gens.

Un dels principals gens regulats per Elk1 és fos; un protooncogèn que codifica la proteïna c-Fos. Altres exemples de gens que es troben sota el control d’Elk1 són EGR1 i EGR2, que són gens de resposta al creixement primerenc, i protooncogens Myc entre d'altres.

c-Fos c-Fos és una coneguda diana de fosforilació d’ERK i actua com a factor de transcripció activador. C-Fos (sol i unit a altres molècules) intervé en la regulació de processos biològics essencials a nivell cel·lular. Per això, resulta especialment interessant des del punt de vista del càncer i altres malalties. Al seu domini de transactivació (TAD) present al C-terminal es troben nombrosos residus que poden ser fosforilats per la MAP quinasa com ara Thr325, Thr331 i Ser374. c-Fos pot interaccionar per si mateix amb la TBP (TATA binding protein) per a facilitar l’inici de la transcripció.

Un dels esdeveniments principals en el qual participa c-Fos juntament amb c-Jun és la formació d’un complex activador de la transcripció anomenat AP-1 (activating protein-1). C-Jun i c-Fos contenen un domini bàsic de cremallera de leucines també conegut com a domini bZIP que els permet construir una forta unió entre ells i el DNA. Tot i que AP1 pot estar format per combinacions diferents de factors de transcripció, l’heterodímer format per Fos i Jun és el que mostra major activació de la transcripció en gens amb regions TRE (TPA-responsive element). El TPA o 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate és un compost químic que ha sigut molt utilitzat al laboratori perquè estimula la PKC i perquè indueix l’expressió de determinats gens.

AP-1 és un element essencial per a la supervivència i el creixement perquè controla l’expressió d’una gran varietat de gens relacionats amb l’apoptosi (Bcl-2 i FasL), la proliferació i la progressió pel cicle cel·lular (ciclina D1 i c-Myc) i la síntesi de molècules del sistema immunitari (IL-2 i TNF-α).

Substrats citoplasmàtics Les RSK o p90 ribosomal S6 kinase són una família de proteïnes amb activitat serina/treonina quinasa que també són activades per MAPK en resposta als factors de creixement, hormones o quimiocines. En mamífers s’han trobat quatre gens que codifiquen RSKs (RSK1/2/3/4) i que s’expressen a tots els teixits. Aquesta família de proteïnes va ser un dels primers substrats d’ERK que es van descobrir.

Mitjançant el seu domini N-terminal amb activitat quinasa, les RSK poden fosforilar substrats endògens relacionats amb la síntesi de proteïnes, la proliferació cel·lular, la supervivència i l'apoptosi com ara els factors de transcripció c-Fos, NF-κB i CREB (cAMP response element-binding protein) entre d'altres. Les RSKs disposen de dos dominis quinasa; el CTKD (carboxyl-terminal kinase domain) i el NTKD (amino-terminal kinase domain). El NTKD és el que s’encarrega de fosforilar els substrats i també participa en un esdeveniment d’autofosforilació que permet regular la interacció entre ERK i RSK.

Les MNK o MAP kinase-interacting kinases són un grup de quatre proteïnes activades per ERK. Les MNK estan codificades per dos gens anomenats MNK1 i MNK2, que a través de splicing o empalmament alternatiu donen lloc a les quatre formes conegudes; Mnk1a/b i Mnk2a/2b, que mostren un elevat grau d’homologia entre elles pel que fa a la seqüència d’aminoàcids. L’activació de les MNK es produeix al seu loop d’activació, on hi ha residus de treonina que seran fosforilats per ERK.

Tot i que cada isoforma de les MNK té activitats i localització subcel·lular diferents, es sap que totes quatre tenen com a substrat el eIF4E, que és una proteïna clau en l’inici de la traducció en eucariotes. La fosforilació de eIF4E per part de les MNK es dona a Ser209 i provoca el reclutament de ribosomes cap als mRNAs; un esdeveniment essencial per a la traducció de proteïnes, però també un possible mecanisme que pot desencadenar processos patològics quan es desregula.

Les MSK o mitogen- and stress-activated protein kinases són proteïnes amb activitat serina/treonina quinasa que poden fosforilar factors de transcripció com CREB i elements de NF-κB. Són activades per la via MAPK/ERK, però també per la SAPK/p38, una altra via que es desencadena per l'estrès cel·lular i que indueix una resposta proinflamatòria. Les MSK conegudes són la MSK1 i MSK2, que estan codificades pels gens RPS6KA5 i RPS6KA4 respectivament. Tot i que es troben presents per tot arreu, hi ha un grau més elevat d’expressió d’ambdues formes a les neurones i a cèl·lules del sistema immunitari.

A banda, les MSK intervenen en el control epigenètic perquè poden catalitzar la fosforilació de residus presents a la cua de la histona H3, el que comporta una modificació en l’expressió de determinats gens. El principal esdeveniment de regulació epigenètica es dona a les serines 10 i 28 de la H3, que pateixen fosforilació i donen lloc a les marques H3S10ph i H3S28ph. Aquestes modificacions posttraduccionals tenen conseqüències diferents en funció de l’etapa del cicle cel·lular en què es produeixen; durant la mitosi indueixen una compactació de la cromatina i un silenciament dels gens mentre que durant la interfase estimulen la descompactació de la cromatina i afavoreixen l’expressió gènica.

Localització subcel·lular d'ERK i translocació cap al nucli