A mortalin, más néven glükózszabályzott fehérje 75 (GRP75) vagy mitokondriális hősokkfehérje 70 (mtHsp70) ATPáz, melyet a HSPA9 gén kódol. A survivinhoz hasonlóan apoptózisgátló fehérje, amely e tulajdonsága miatt bizonyos ráktípusokban is előfordul, emellett 70 kDa-os hősokkfehérje (HSP70). Szerkezet A fehérje 42,44 kDa tömegű N-terminális ATPáz-, 15 kDa-os szubsztrátkötő doménből és α-hélixekben gazdag C-terminális doménből áll, amely fedőként működik. Funkció A fehérje a HSP70-családba tartozik, melynek hőindukált és konstitutívan expresszált tagjai is vannak. Utóbbiak a hősokk-kognát fehérjék, amelyek közé e fehérje is tartozik. A fehérje a mitózisszabályzásban játszik szerepet, emellett chaperon is lehet.
Védi a sejteket a reaktív oxigénszármazékok felhalmzódásától, a glükóz- és szérumhiánytól, ezenkívül a szeneszcens sejtek kialakulásában is részt vesz. A mitokondriális importkomplex egyetlen ATPázkomponenseként a magban kódolt mitokondriális fehérjék hatékony importjáért és szerkezetfelvételéért és a hibás mitokondriális fehérjék megfelelő bontásáért felel. Klinikai jelentőség Rák Számos ráktípus, például a petefészekrák kialakulásához hozzájárul a MAPK–ERK-út aktiválásával.
A mortalin és a PARP1 kettős inhibitora a mortaparib (5-(1-(4-metoxifenil-1,2,3,4-tetrazol-5-il-4-fenilpirimidin-2-amin))), amely lehetséges gyógyszerjelölt petefészek- és méhnyakrák ellen. Hatásmechanizmusa a p53 mortalinszabályzás befolyásolásával történő aktiválásán és a PARP1 inaktiválása miatti kettősszáltörésmennyiség-növekedés miatti apoptózison alapul. Komplementrendszer A komplementdependens citotoxicitásra való ellenállásban szerepet játszik: ez a rákban és az autoimmun betegségekben egyaránt szerepet játszik, mivel a komplement C9-hez köt. Mutációk 2015-ben Andrea Superti-Furga és kutatócsoportja kimutatták, hogy a HSPA9 gén bialléles mutációi EVEN-PLUS-szindrómát – kongenitális rendellenességek csoportját – okozhatnak. E változatok a normál működésbe avatkoznak. Parkinson-kór A mortalin mennyisége jóval kisebb Parkinson-kórban, mint egészséges agyban, ami növeli a mitokondriális hibásfehérje-választ, ezzel a mitokondriumon belüli proteolitikus stresszt, a töredezett mitokondriumok autofágiás bontását és a mitokondriumtömeg-csökkenést humán sejtekben, amelyek növelik az apoptózisra való hajlamot. A parkin és a PINK1 azonban a Parkinson-kórt okozó funkcióvesztéses fenotípusokat a lizoszomális eredetű mitokondriumtisztítás növelésével éri el. Jegyzetek
Fordítás
További információk
Kategória:Onkológia