мини| Основна структура на флуорокинолонските антибиотици:Остатокот R означен со сино е скоро секогаш остаток од пиперазинил.Атомот на флуор е означен со црвено. Флуорокинолонските антибиотици (или скратено флуорокинолони) се подгрупа на кинолонските антибиотици, со кои тие се структурно поврзани. Претставник од класата на кинолонски антибиотици е меѓу другото и пипемидинската киселина, позната под трговското име Палин® (порано употребуван за лекување на бактериски инфекции на долните мочни патишта, не е повеќе во употреба).
Флуорокинолоните дејствуваат како таканаречени „инхибитори на гираза“ со инхибирање на бактериската топоизомераза II (гираза), ензим кој игра улога во синтезата на ДНК. Во споредба со другите инхибитори на гираза, тие се одликуваат со поширок спектар на дејство. Бидејќи поновите флуорокинолони не се ограничени во нивното дејство само врз топоизомеразата тип II, туку се ефикасни и кон други типови на топоизмерази, како што е топоизомеразата IV, терминот гираза инхибитор сега е меѓународно невообичаен.Georges Fülgraff, Björn Lemmer, Kay Brune (Hrsg.): Pharmakotherapie: Klinische Pharmakologie. 13. Auflage. Springer, 2006, ISBN 3-540-34180-3, S. 132.
Флуорокинолоните се користат и во хуманата и во ветеринарната медицина. Бидејќи тие можат да предизвикаат сериозно, долготрајно, понекогаш неповратно оштетување на нервниот систем и локомоторниот апарат, нивната употреба е главно ограничена за тешки и животозагрозувачки бактериски инфекции за коишто употребата на вообичаено препорачаните антибиотици за таа инфекција се сметаат за несодветни во одредениот случај.
Во април 2019 година, Агенцијата за лекови и медицински средства МАЛМЕД доставила писмо до здравствените работници, известувајќи ги за органичувањето на примената на флуорокинолонските антибиотици „поради ризик од настанување на онеспособувачки, долготрајни и потенцијално иреверзибилни несакани дејства“. Меѓу другото, нагласено е овие лекови да не се употребуваат:
-за третирање на лесни и самоограничувачки инфекции (воспаление на грлото, воспаление на крајниците, акутен бронхитис);
-за превенција на патничка дијареа или повторувачки инфекции на долниот дел на уринарниот тракт;
-за небактериски инфекции (пример: хронично воспаление на простатата - простатитис);
-за благи до умерено тешки инфекции (акутно воспаление на бешиката - циститис, акутно влошување на хроничен брохнитис или хронична обструктивна белодробна болест, акутен бактериски риносинузитис и акутно воспаление на средното уво);
-кај пациенти со претходно доживеани сериозни несакани реакции при примена на кинолонски и флуорокинолонски антибиотици.
-кај лица со ограничена бубрежна функција, лица со трансплантиран орган, лица постари од 65 години и кај лица со истовремена употреба на кортикостероиди е потребна особена претпазливост при употребата на флуорокинолоните поради зголемен ризик за воспаление на тетивата или руптура на тетивата (Ахиловата тетива). Ризикот за воспаление и руптура на тетивата со можни долготрајни последици, како и други несакани и потенцијално тешки последици од употребата на флуоркинолоните не е ограничен само на наведените категории на пациенти.
Механизам на дејство Бактерискиот ензим гираза има важна улога во одржување на генетскиот материјал на бактеријата. Имено, гиразата (другото име е топоизомераза II) предизвикува прекумерно превиткување на ДНК (суперсвиткување), што е важно, бидејќи на тој начин генетскиот материјал на бактеријата се пакува и зафаќа многу помал простор во бактериската клетка. Флуорохинолоните го инхибираат ензимот и со тоа пакувањето на генетскиот материјал на бактеријата. Поради тоа, бактериската ДНК не може повеќе правилно да се реплицира. Тоа најпрво го инхибира растот на бактериите (бактериостатски ефект), а потоа клетките умираат (бактерицидно дејство). Сепак, инхибицијата на репликацијата на ДНК не може соодветно да го објасни бактерицидното дејство на флуорохинолоните, поради што се претпоставуваат и други механизми на дејство.
Флуорокинолоните имаат многу широк спектар на дејство против повеќето грам-негативни и грам-позитивни бактерии, додека некои анаеробни бактерии и разни стрептококи покажуваат отпорност (резистенција кон лекот). Како индикација се сметаат речиси сите бактериски инфекции (тешки и/или животозагрозувачки инфекции), но во преден план се инфекциите на уринарниот и респираторниот тракт. За инфекции на уринарниот тракт, флуорохинолоните се препорачуваат во региони со отпорност други антибиотици, особено на котримоксазол.
Флуорокинолони кои најчесто се користат во хуманата медицина
Норфлоксацин Ципрофлоксацин Офлоксацин Левофлоксацин Моксифлоксацин
Несакани ефекти За време на третманот со флуорокинолони, 4-10% од пациентите доживуваат несакани ефекти. Некои од нив се специфични за класата (објаснување: класно-специфични несакани дејства значи дека, покрај општи несакани дејства кои се јавуваат при примена на било кој антибиотик, постојат и несакани дејства карактеристични/специфични за класата на флуорокинолони). Според поновите информации од производителот, инциденцата на несакани ефекти е 25-30%. Ова зголемување се објаснува со интензивирање на клиничките испитувања за да се процени потенцијалот на несакани ефекти на поновите флуорохинолони. Најчести несакани ефекти се нарушувања на гастроинтестиналниот тракт како што се гадење и дијареа и нарушувања на централниот нервен систем. Психијатриски нарушувања Arzneiverordnung in der Praxis 2008;35(1), S. 14–17 (akdae.de. PDF; 442 kB). со самоубиство, декомпензација на шеќер во крвта кај дијабетичари и воспаление и руптури (кинење) на тетивата, како што е руптура на Ахиловата тетива, се поретки.
Намалувањето на јачината на тетивата може да се случи со сите инхибитори на гираза, дури и по краткотрајна употреба.R. M. Harrell: Fluoroquinolone-Induced Tendinopathy: What Do We Know? In: South Med. J. Band 92, Nr. 6, Jun 1999, S. 622–625. Постарите луѓе и пациентите кои земаат кортикостероиди се изложени на поголем ризик, но важно е да се напомене дека ризикот е присутен кај сите категории на пациенти. Ова се објаснува со зголемената експресија на матрични металопротеинази, кои ја намалуваат јачината на тетивите.H. Vyas, G. Krishnaswamy: Images in clinical medicine. Quinolone-associated rupture of the Achilles’ tendon. In: The New England Journal of Medicine. Band 357, Nummer 20, November 2007, S. 2067, doi:10.1056/NEJMicm061227. PMID 18003963. Флуорокинолоните можат да го отстранат железото од ензимот наречен алфа-кетоглутарна киселина зависна диоксигеназа, кое има улога на кофактор во овој ензим, преку механизам хелација на железото. Ова веројатно го попречува созревањето на колагенот. Авторите сугерираат дека ова е и причина за оштетување на бубрезите и тендинопатии (оштетување на тетивите) предизвикано од флуорохинолон.S. Badal, Y. F. Her, L. J. Maher: Non-antibiotic effects of fluoroquinolones in mammalian cells. In: The Journal of biological chemistry. (Elektronische Veröffentlichung vor dem Druck) Juli 2015, doi:10.1074/jbc.M115.671222. PMID 26205818. Исто така, постојат индикации за директни цитотоксични и антипролиферативни ефекти (објаснување: цитотоксично-ја нарушува функцијата или интегритетот на клетката, антипролиферативно-ја нарушува делбата на клетката) и оштетување на митохондриската ДНК . Некрозата е хистолошки документирана во врска со оштетување на тетивите и бубрезите поврзани со флуорокинолон. Фреквенцијата на оштетување на тетивата е дадена во документ од Комисијата за лекови на Германското лекарско здружение како 1:227 за ципрофлоксацин и 1:104 за офлоксацин/левофлоксацин.
Бидејќи сите флуорохинолони имаат фототоксичен потенцијал, треба да се избегнува изложување на сончева светлина или УВ светлина. Сомнителен зголемен ризик од одвојување на мрежницата (ретината) Farzin Forooghian: Oral Fluoroquinolones and the Risk of Retinal Detachment. In: JAMA. 307, 2012, S. 1414, doi:10.1001/jama.2012.383. не можеше да се потврди во голема данска студија.Björn Pasternak, Henrik Svanström, Mads Melbye, Anders Hviid: Association Between Oral Fluoroquinolone Use and Retinal Detachment. In: JAMA. 310, 2013, S. 2184, doi:10.1001/jama.2013.280500. Сепак, две последователни објавени големи студии од Тајван и Франција беа во можност статистички да докажат зголемен ризик од регматогени и ексудативни одлепувања на мрежницата при земање флуорокинолони.
Земањето на флуорохинолони може да доведе до развој на периферна невропатија (нарушување на функцијата на периферните нерви), која може да се појави во рок од неколку дена по започнувањето на терапијата со орална или интравенска администрација, а потоа може да трае една година или повеќе.FDA Drug Safety Communication: FDA requires label changes to warn of risk for possibly permanent nerve damage from antibacterial fluoroquinolone drugs taken by mouth or by injection. 15. August 2013 (fda.gov ). Проблемот овде е што овој несакан ефект често лекарите не го сфаќаат доволно сериозно и затоа преминувањето кон друг антибиотик е одолговлечено. Особено во комбинација со нестероидни антиинфламаторни лекови, може да се појават голем број несакани ефекти од централниот нервен систем, вклучително и напади; изразениот селективен конкурентен антагонизам на ГАБА-А рецепторот се сомнева дека е причината.
Ретроспективните клинички студии ја поврзуваат употребата на флуорохинолони со повеќе од 2 пати зголемен ризик од аортни аневризми и аортни дисекции.
Резултатите од мета-анализата покажуваат дека ризикот од оштетување на аортата поврзано со флуорокинолон се зголемил за најмалку фактор 2 е покачен, со едно оштетување на аортата кај ризичната група од над 65-годишници на секои 618 рецепти со флуорокинолон. Експерименталните податоци сугерираат дека аортните дисекции предизвикани од флуорокинолоните се резултат на некроптоза (in vivo) или апоптоза на мазните мускулни клетки на аортата (ин витро) и уништување на вонклеточната матрица на ѕидот на аортата и може да доведат до фатална аортна руптура во присуство на атеросклероза.
Попреченост поврзана со флуорокинолони Во 2015 година, ФДА за првпат ги опфати несаканите ефекти на флуорохинолоните во дефинирана болест под името (FQAD). Кај децата и адолесцентите, кинолоните сега се одобрени за третман на тешки инфекции и кај пациенти со цистична фиброза. Тие треба да се користат со претпазливост, бидејќи експериментите со животни покажале токсични ефекти врз зглобната 'рскавица и епифизалната плоча.Martin Whling: Klinische Pharmakologie. Thieme, 2005, S. 528.
Според ФДА, сериозните несакани ефекти на флуорокинолоните ги надминуваат придобивките од лекувањето на пациенти со синузитис, воспаление на средното уво, бронхитис и некомплицирани инфекции на мочните патишта за кои постојат алтернативни антибиотици. Затоа, флуорокинолоните треба да се користат само како последно средство кај пациенти со овие болести, откако сите алтернативни антибиотици не успеале.FDA Drug Safety Communication: FDA advises restricting fluoroquinolone antibiotic use for certain uncomplicated infections; warns about disabling side effects that can occur together. (fda.gov), 12. Mai 2016. Безбедносниот преглед покажа дека системските флуорокинолони (во форма на таблети и капсули или интравенски ) може да предизвикаат оневозможување и потенцијално долготрајни сериозни хронични несакани ефекти. Овие несакани ефекти ги вклучуваат: тетивите, мускулите, зглобовите, нервите и централниот нервен систем . Примери се појавата на тендинитис (воспалениа на тетива), тендинопатија, руптура на тетива, ефекти на централниот нервен систем и периферна невропатија . Тие можат да доведат до трајно оштетување кај некои пациенти. Како резултат на тоа, американскиот орган за одобрување лекови, ФДА, нареди на 26. јули 2016 година соодветно ажурирање на додатокот со информации за лековите.Informationen zu Nebenwirkungen der in den USA verfügbaren Fluorchinolonpräparate (fda.gov). Од сите антибиотици, флуорохинолоните предизвикуваат најтрајна инвалидност.