мини|Мускулна биопсија што покажува големи вакуоли во случај на болест на помпес (дефицит на кисела малтаза, дамка од HE, замрзнат пресек). Помпеова болест исто така наречена Болест за складирање на гликоген тип II, е автосомно рецесивно метаболичко нарушување кое ги оштетува мускулните и нервните клетки низ целото тело. Таа е предизвикана од акумулација на гликоген во лизозомот како резултат на недостаток на ензимот на алфа-гликозидаза во лизозомалната киселина . Тоа е единствената болест за складирање на гликоген со дефект во метаболизмот во лизозомот и првото заболување за складирање на гликоген, идентификувано во 1932 година од страна на холандскиот патолог ЈЦ Помпе .
Наталожувањето на гликоген предизвикува прогресивна мускулна слабост ( миопатија ) низ целото тело и влијае на разни телесни ткива, особено во срцето, скелетните мускули, црниот дроб и нервниот систем .
Знаци и симптоми
Новороденче Инфантилната форма обично доаѓа на медицинска помош во првите неколку месеци од животот. Вообичаените одлики на презентирање се кардиомегалија (92%), хипотонија (88%), кардиомиопатија (88%), респираторен дистрес (78%), мускулна слабост (63%), тешкотии при хранење (57%) и неуспех да напредуваат (50%) )
Главните клинички откритија вклучуваат флопи изглед на бебето, одложување на моторните пресвртници и тешкотии при хранењето. Умерена хепатомегалија може да биде присутна или не. Одликите на лицето вклучуваат макроглосија, широко отворена уста, широко отворени очи, треперење на носот (како резултат на респираторен дистрес) и слаб тонус на мускулите на лицето. Кардиопулмоналната инволвираност се манифестира со зголемена респираторна честота, употреба на дополнителни мускули за дишење, рекурентни инфекции на градите, намален влез на воздух во левата долна зона (поради кардиомегалија), аритмии и докази за срцева слабост.
Пред развојот на третманот, средната возраст на смрт при нетретирани случаи беше 7,8 месеци, обично поради кардиореспираторна инсуфициенција, но овој исход е драстично променет бидејќи третманот е достапен, подобрувајќи се со раниот пристап до третманот.
Форма на доцниот почеток Оваа форма се разликува од инфантилното, главно, во релативниот недостаток на срцево учество. Почетокот е подмолен и има побавна прогресија. Може да се појави срцева инволвираност, но е поблага отколку во инфантилна форма. Зафатеноста на скелетот е поизразена со предилекција за долните екстремитети.
Одликите на доцниот почеток вклучуваат оштетена кашлица, повторливи инфекции на градниот кош, хипотонија, прогресивна мускулна слабост, одложување на моторните пресвртници, тешкотии при голтање или џвакање и намален витален капацитет.
Прогнозата зависи од возраста на појава на симптоми со подобра прогноза поврзана со подоцнежна болест.
Причина десно|мини| Болеста за складирање на гликоген тип II има автосомно рецесивно образец на наследување. Има автозомен рецесивен наследен образец. Ова значи дека неисправниот ген е сместен на автозом, а две неисправни копии на генот - по еден од секој родител - треба да се родат со нарушување. Како и со сите случаи на автосомно рецесивно наследување, децата имаат шанса 1 од 4 да го наследат нарушувањето кога двајцата родители носат неисправен ген, и иако и двајцата родители носат по една копија на неисправен ген, тие обично не се под влијание на нарушувањето.
Болеста е предизвикана од мутација на ген ( кисела алфа-гликозидаза : позната и како кисела малтаза) на долгата рака на хромозомот 17 на 17q25,2-q25,3 (базен пар 75 689 876 до 75 708 272). Бројот на опишани мутации во 2010 година е 289 со 67 непатогени мутации и 197 патогени мутации. Останатите сè уште се проценуваат за нивната поврзаност со болести.
Генот опфаќа приближно 20 kb и содржи 20 егзони, а првиот екзон е некодиран. Секвенцата за кодирање на претпоставениот домен на каталитичката страница е прекината во средина со интрон од 101 bp. Промоторот има одлики карактеристични за генот за „домаќинско работење“. Содржината на GC е висока (80%) и недостасуваат посебни мотиви TATA и CCAAT.
Се чини дека повеќето случаи се должат на три мутации. Трансверзивната мутација (T → G) е најчеста кај возрасните со ова нарушување. Оваа мутација го прекинува местото на спојување на РНК .
Генот кодира белковина - киселина алфа-гликозидаза (EC 3.2.1.20) - што е лизозомална хидролаза . Белковината е ензим кој нормално ги деградира алфа -1,4 и алфа -1,6 врските во гликоген, малтоза и изомалтоза и е потребен за деградација на 1-3% од клеточниот гликоген . Недостатокот на овој ензим резултира со акумулација на структурно нормален гликоген во лизозомите и цитоплазмата кај заболените лица. Прекумерното складирање на гликоген во рамките на лизозомите може да го прекине нормалното функционирање на другите органели и да доведе до повреди на клетките.
Идентификуван е претпоставен хомолог - ген поврзан со киселина алфа-гликозидаза 1 - кај нематодот Каенорабдитис елеганс .
Дијагноза Дијагнозата на Помпеовата болест се заснова на темелна клиничка процена, детална лична анамнеза, како и детална семејна анамнеза и сите се истражуваат со најразлични дијагностички тестови.Во форма на ран почеток, новороденчето ќе се претстави со лошо хранење што предизвикува неуспех во развојот, или со тешкотии при дишењето. Вообичаените првични испитувања вклучуваат рендген на градниот кош, електрокардиограм и ехокардиографија . Типични наоди се оние на зголемено срце со неспецифични дефекти на спроводливоста. Биохемиските истражувања вклучуваат серумски креатин киназа (типично зголемена за 10 пати) со помали покачувања на серумската алдолаза, аспартат трансаминаза, аланин трансаминаза и млечна дехидрогеназа . Дијагнозата се поставува со проценка на активноста на киселата алфа гликозидаза или во биопсија на кожата ( фибробласти ), во мускулна биопсија (мускулни клетки) или во бели крвни клетки. Изборот на примерок зависи од капацитетите достапни во дијагностичката лабораторија.
Во форма на доцен почеток, возрасно лице ќе се појави со постепено прогресивна слабост на раката и нозете, со влошување на респираторната функција. Првично може да се користи електромиографија за да се разликува од другите причини за слабост на екстремитетите. Наодите од биохемиските тестови се слични на оние од инфантилна форма, со предупредување дека креатин киназата може да биде нормална во некои случаи. Дијагнозата е со проценка на ензимската активност во соодветен примерок.
Дискрециониот советодавен комитет на Секретарот за наследни болести кај новороденчиња и деца ( DACHDNC ) на 17.05.2013 година одобри препорака до Секретарот за здравство и човечки услуги за додавање на препорачаниот униформен панел за скрининг ( RUSP ). Секретарот на HHS прво мора да ја одобри препораката пред болеста да биде официјално додадена на панелот.
Класификација Постојат исклучоци, но нивото на алфа-гликозидаза го одредува типот на ГСД II што може да го има една поединец. Повеќе алфа гликозидаза присутна во поединечните мускули значи дека симптомите се јавуваат подоцна во животот и напредуваат побавно. GSD II е широко поделен на две форми на почеток врз основа на возрасните симптоми.
Формата со почетна инфантилна форма обично се дијагностицира на 4-8 месеци; мускулите изгледаат нормално, но се слаби, спречувајќи го детето да ја крене главата или да се преврти. Како што напредува болеста, срцевите мускули се згуснуваат и прогресивно пропаѓаат. Без третман, смртта обично се јавува поради срцева слабост и респираторна слабост.
Формата на подоцнежна или подоцнежна појава се јавува подоцна од една до две години и напредува побавно од формата на Инфантилен почеток. Еден од првите симптоми е прогресивно намалување на мускулната сила, почнувајќи од нозете и се движи кон помалите мускули во трупот и рацете, како што се дијафрагмата и другите мускули потребни за дишење. Респираторната слабост е најчеста причина за смрт. Зголемувањето на срцевите мускули и нарушувањата на ритамот не се значајни одлики, но се јавуваат во некои случаи.
Третман Срцевите и респираторните компликации се третираат симптоматски. Физичката и работната терапија може да бидат корисни за некои пациенти. Измените во исхраната може да обезбедат привремено подобрување, но нема да го променат текот на болеста. Генетското советување може да им обезбеди на семејствата информации во врска со ризикот во идната бременост.
На 28 април 2006 година, Администрацијата за храна и лекови на САД одобри Апликација за лиценца за биологика (BLA) за миозим (алгликозидаза алфа, rhGAA), првиот третман за пациенти со Помпеова болест, развиен од тим истражувачи од Универзитетот Дјук . Ова се засноваше на ензимска терапија за замена со употреба на биолошки активна рекомбинантна хумана алгликозидаза алфа произведена во клетките на јајниците во кинески хрчак. Миозомот спаѓа во назначувањето на лекови за сирачиња од ФДА и е одобрен под приоритетен преглед.
ФДА го одобри Миозомот за администрација со интравенска инфузија на растворот. Безбедноста и ефикасноста на Миозомот биле оценети во две одделни клинички испитувања кај 39 пациенти со новороденчиња со Помпеова болест, кои се на возраст од 1 месец до 3,5 години во моментот на првата инфузија. Третманот со Миозим јасно го продолжува преживувањето и општото преживување без вентилатори. Раната дијагноза и раниот третман доведуваат до многу подобри резултати. Третманот не е без несакани ефекти кои вклучуваат треска, црвенило, осип на кожата, зголемен ритам на срцето, па дури и шок; овие услови, сепак, обично се управуваат.
Миозимот чини просечно 300 000 долари годишно и мора да се земе за целиот живот на пациентите, па затоа некои американски осигурителни компании не сакале да плаќаат за тоа.Burden of Proof: As Costs Rise, New Medicines Face Pushback; Insurers Limit Coverage To FDA-Approved Uses; $300,000 Drug Denied By Geeta Anand, The Wall Street Journal, September 18, 2007. На 14.08.2006 година, Канада го одобри Миозомот за третман на Помпеова болест. На 14 јуни 2007 година, канадскиот преглед на лекови, ги издаде своите препораки во врска со јавното финансирање за терапија со Миозими. Нивната препорака била да се обезбедат средства за лекување на многу мала подгрупа на пациенти со Помпеова болест (доенчиња помала од една година со кардиомиопатија). Подоцна миозомот добил широко одобрување во Европската унија.
На 26.05.2010 година, ФДА го одобри „ Лумизим“, слична верзија на „Миозим“, за третман на Помпеова доцна болест. Лумизим и Миозим имаат иста генеричка состојка (алгликозидаза алфа) и производител (корпорација Гензим). Разликата помеѓу овие два производи е во процесот на производство. Денес, миозимот се прави со употреба на биореактор 160-L, додека Lumizyme-биореактор со 4000-L. Поради разликата во производствениот процес, ФДА тврди дека двата производи се биолошки различни. Згора на тоа, Лумизим е одобрен од ФДА како терапија за замена за доцна појава (неинфантилна) на Помпеова болест, без докази за срцева хипертрофија кај пациенти од 8 години и постари. Миозимот е одобрен од ФДУ за терапија за замена за Помпеова болест со новороденчиња.
Неодамнешните студии за молекулите на шаперон што треба да се користат со Mиозимот почнува да покажуваат ветувачки резултати на животински модели.
Прогноза Прогнозата за лица со Помпеова болест варира во зависност од почетокот и тежината на симптомите, заедно со факторите на животниот стил. Без третман, инфантилната форма (што обично може да се предвиди со анализа на мутација) на болеста е особено смртоносна - во овие случаи времето за лекување е критично, со докази дека се важни деновите (не неколку недели или месеци).