Zdravila proti debelosti ali zdravila za hujšanje so zdravila, ki zmanjšujejo odvečno telesno maščobo in povzročajo izgubo teže. Ta zdravila vplivajo na vsaj enega od temeljnih procesov uravnavanja telesne teže, in sicer z zmanjšanjem apetita in posledično vnosa energije, povečanjem porabe energije, preusmeritvijo hranil iz maščobnega v pusto tkivo ali motenjem absorpcije hranil iz prebavil. Glede na mesto delovanja delimo zdravila za zdravljenje debelosti na centralno (osrednje) in periferno (obkrajno) delujoča. Centralno delujoča zdravila za zdravljenje debelosti so neposredni zaviralci lakote ali spodbujevalci sitosti, periferno delujoča zdravila proti debelosti pa nimajo neposrednega učinka na centre za lakoto in sitost v osrednjem živčevju oziroma natančneje v hipotalamusu.Tasker, Barbara (2023). Zdravljenje debelosti z zdravili. Farmacevtski vestnik, letnik 74, številka 4, str. 268-275.
V Evropski uniji so za zdravljenje debelosti odobrena zdravila: orlistat, kombinanirano zdravilo naltrekson/bupropion, liraglutid, semaglutid in tirzepatid. V Združenih državah Amerike je poleg naštetih zdravil odobreno še kombinirano zdravilo fentermin/topiramat.Janež A. s sod. Strokovna priporočila za zdravljenje debelosti z zdravili. Ljubljana : Slovensko osteološko društvo, 2022.
Zdravila za zdravljenje debelosti pridejo v poštev pri osebah z indeksom telesne mase nad 30 ali nad 27 z zapleti, povezanimi z debelostjo (kot so povišan krvni tlak, hiperlipidemija, bolezni srca in ožilja ali obstruktivna apneja v spanju). Osnova zdravljenja ostajajo uživanje primerne uravnotežene prehrane, redna telesna aktivnost in spremembe drugih dejavnikov življenjskega sloga. Raziskave kažejo, da kombinacija zdravila in spremenjenega življenjskega sloga privede do večje izgube telesne mase ter do dolgotrajnejšega vzdrževanja nižje telesne mase kot zdravila sama. Po drugi strani pa za vsa trenutno odobrena zdravila za kronično zdravljenje debelosti velja, da v kombinaciji s spremembami življenjskega sloga povzročijo večjo in dolgotrajnejšo izgubo telesne teže kot le upoštevanje ukrepov za spremembo življenjskega sloga. Se pa na zdravilsko zdravljenje debelosti ne odzovejo vsi bolniki.
Mehanizmi delovanja Zmanjšan vnos energije Agonisti receptorja 5-HT2C zmanjšajo apetit preko delovanja na serotoninske receptorje v možganskem predelu, imenovanem hipotalamus. Lorkaserin je ameriški Urad za prehrano in zdravila odobril za zdravljenje debelosti, vendar je bilo zdravilo kasneje iz varnostnih razlogov umaknjeno s trga, saj so klinične raziskave pokazale povečano tveganje za raka. Antagoniste kanabinoidnih receptorjev so razvili kot učinkovine za zdravljenje debelosti, saj so znanstveniki ugotovili, da agonisti teh receptorjev (kot je THC, glavna farmakološko aktivna snov v kanabisu), povečajo apetit. Vendar so nekatera zdravila iz te skupine umaknili s trga ali pa zaustavili njihov razvoj zaradi tveganja za poslabšanja duševnega zdravja in samomorilnosti. V razvoju so selektivnejše učinkovine, ki delujejo le na obkrajna tkiva in ne tudi na osrednje živčevje in bi lahko potencialno izkazovale ugoden učinek ob manj neželenih učinkih. Agonisti receptorja GLP-1, kot so tirzepatid, semaglutid in liraglutid, upočasnijo praznjenje želodca in delujejo na apetit preko nevroloških mehanizmov. Ni znano, ali agonisti GLP-1 in dvojni/trojni agonisti GLP-1 in/ali glukagonskih receptorjev ali receptorjev za gastrični inhibitorni polipeptid delujejo le preko zaviranja vnosa energije ali tudi s povečanjem porabe energije. Setmelanotid je agonist receptorja za melanokortin 4 in se uporablja pri bolnikih z določenimi redkimi genetskimi boleznimi, ki povzročajo debelost.
Povečana poraba energije Adrenergični agonisti (adrenergični spodbujevalci), ki delujejo na adrenergične receptorje beta-2, povečajo porabo energije v telesu. Čeprav se nekateri, kot je klenbuterol, uporabljajo nenamensko za hujšanje, nobeno od teh zdravil ni uradno odobreno za to indikacijo zaradi neželenih učinkov na srce. Amfetamini, ki se uporabljajo kot zdravila proti debelosti, poleg tega, da delujejo na možgane za zmanjšanje vnosa energije, delujejo tudi na adrenergične receptorje beta-2. V Evropski uniji zdravljenje z amfetaminskimi spodbujevalci (fentermin, fendimetrazin, benzfetamin, dietilpropion) ni odobreno (bodisi so bili umaknjeni s trga ali pa so bile vloge za pridobitev dovoljenja za promet zavrnjene) zaradi nesprejemljivih neželenih učinkov, kot so povišan krvni tlak, nespečnost, nemir, tahikardija, tresavica, povišan tlak v pljučnih arterijah). V to skupino spada tudi sibutramin, ki je bil zaradi varnostnih razlogov prav tako odpoklican s trga. Efedrin (in sorodne spojine, ki so tudi aktivne sestavine v pripravkih efedre) delujejo neposredno in posredno kot adrenergični agonisti. 2,4-dinitrofenol, zdravilo, ki so ga umaknili s trga, deluje tako, da poveča porabo energije z zaviranjem učinkovitosti delovanja mitohondrijev (gre za tako imenovano razklopno učinkovino, angl, uncoupling agent). Njegovo predzdravilo, HU6, preučujejo v raziskavah za zdravljenje debelosti in maščobne jetrne bolezni. Agonisti receptorjev za fibroblastni rastni dejavnik 21 (FGP21) in zdravila, ki povečujejo aktivnost FGF-21, prav tako preučujejo v raziskavah za zdravljenje z debelostjo povezanih bolezni. Njihov mehanizem delovanja temelji na povečanju porabe energije v telesu.
Zmanjšan vnos in povečana poraba energije Analogi amilina lahko tako zmanjšajo vnos energije kot povečajo njeno porabo. Za doseganje sinergističnega učinka se lahko kombinirajo z analogi leptina. V kliničnih preskušanjih se je dvojni agonist amilinskih in kalcitoninskih receptorjev kagrilintid v kombinaciji s semaglutidom izkazal kot učinkovitejši od samega semaglutida. Agonisti glukagonskih receptorjev zmanjšujejo vnos energije in hkrati povečajo njeno porabo. Povzročajo lahko hiperglikemijo, zato se priporoča, da se kombinirajo s hipoglikemičnimi zdravili, kot so agonisti receptorjev za GLP-1 in agonisti receptorjev za GIP. Ščitnični hormoni, ki so se nekoč uporabljali kot zdravila za hujšanje, prav tako povečajo porabo energije, vendar se zaradi srčnih tveganj in drugih neželenih učinkov ne uporabljalo več za ta namen. Selektivni tiromimetiki, ki delujejo na receptor ščitničnega hormona beta, bi lahko izražali nekatere koristne termogene učinke ščitničnih hormonov z manj neželenimi učinki, vendar do leta 2023 še nobeno od teh zdravil ni bilo odobreno.
Drugi mehanizmi Orlistat in cetilistat sta zaviralca lipaze, ki zmanjšujeta absorpcijo maščob v črevesju z zaviranjem pankreasne lipaze, encima, ki razgrajuje trigliceride v črevesju. Brez tega encima se trigliceridi iz prehrane ne morejo hidrolizirati v absorbirajoče proste maščobne kisline in se izločijo neprebavljeni. Možen neželeni učinek orlistata je pogosto odvajanje mastnega blata (steatoreja). Prvotno je bil na voljo le na recept, februarja 2007 pa ga je FDA odobrila za prodajo brez recepta. V Evropski uniji se je lahko začel uporabljati brez recepta leta 2009; Over-the-counter weight loss with orlistat? Drug Ther Bull. 2009 Nov;47(11):125-7. doi: 10.1136/dtb.2009.10.0046. PMID: 19887686. tako je bil orlistat prvo preklopljeno zdravilo v Evropski uniji, odobreno po centraliziranem postopku.A. Mlinarič: Perspektive samozdravljenja in preklopljena zdravila, Farmacevtski vestnik 2011, 62: 112–113.
Sklici
*