Муколитици су лекови који смањују вискозност слузи и могу се категорисати на „класичне“ ако деполимеризују муцинске гликопротеине или „пептидне“ муколитике који деполимеризују ДНК и F-актинске полимерне мреже.

Слуз је прва линија одбране за различите епителе у нашем телу од штетних патогена. Њен задатак такође подразумева заштиту епитела од иритантних материја које се налазе у гастроинтестиналном тракту. Садржи скуп протеина као што су имуноглобулини, различити гликопротеини, па чак и неки антимикробни ензими попут лизозима. Унакрсно премошћавање полимерних муцина који формирају гел углавном одређује биофизичка својства слузи. Овај слој је веома заштитнички настројен против бактерија кроз инхибицију раста бактерија и спречавање стварања биофилма. Слој слузи такође делује као физичка баријера против респираторних иританса и спречава губитак течности. Искључена слуз се назива спутум.

Код стања попут ХОБП- а и  астме,  хронична иритација дисајних путева доводи до хиперсекреције слузи. Прекомерна производња слузи преоптерећује механизме мукоцилијарног чишћења, што доводи до акумулације овог вишка слузи. То доводи до стварања чепова слузи, који додатно смањују чишћење. Дисајни путеви реагују лучењем вишка инфламаторних медијатора у покушају да очисте опструкцију. Нажалост, ово само погоршава стање јер се вискозност слузи повећава, што доводи до даљег смањења чишћења, као и до почетка упале и фиброзе. Ово стање се само погоршава зато што ову статичну слуз нападају бактерије попут  Pseudomonas aeruginosa  и  Staphylococcus aureus.  Тако се покреће зачарани круг, који се увек завршава акутним погоршањем стања. Класични муколитици попут N-ацетилцистеина су индиковани у таквим стањима јер смањују вискозност слузи и повећавају њену пропусност, чиме се побољшава њено чишћење.

У стањима попут цистичне фиброзе, секреција слузи је оштећена, па секрети дисајних путева углавном садрже филаментозне актинске полимере и ДНК инфламаторног порекла. Ови секрети су такође густи и вискозни и честа мета бактерија. Овде је корисна друга класа муколитика која циља ДНК полимере.

Врсте муколитика У групу ових лекова спадају: N -ацетилцистеинПрекида дисулфидне везе које повезујуАнтиоксидативни и антиинфламаторни ефекти муцинске полимереН -АцистелинПовећава лучење хлорида и кида дисулфидне везеЕрдостеинМодулира производњу слузи и повећава мукоцилијарни транспортДорназа алфаХидролизира ДНК у слузи и смањује вискозност у плућимаГелсолинПрекида унакрсне везе актинских филаменатаТимозин β4Прекида унакрсне везе актинских филаменатаДекстранПрекида водоничне везе и повећава хидратацију секретаХепаринРаскида и водоничне и јонске везе

Класични муколитици мини|Н-ацетилцистеин (НАЦ) Н-ацетилцистеин (НАЦ) је муколитички лек, који поред тога што поседује антиоксидативна и антиинфламаторна својства, који се често користи за лечење ХОБП. Аеросолова примена НАЦ-а може дисоцирати муцин дисулфидне везе и друге компоненте гела умрежене дисулфидним везама како би се смањила вискозност. Бројна запажања о НАЦ-у сугеришу да он не само да испољава муколитичка својства, већ и антиоксидативне ефекте, што може заштитити од оштећења слободним радикалима. Такође је показано да НАЦ смањује упалу дисајних путева смањењем концентрација лизозима и лактоферина код пушача, инхибирањем хемотаксије неутрофила и моноцита и оксидативних реакција in vitro, смањењем активације и броја неутрофила и макрофага у течности бронхоалвеоларног лаважа код пушача и инхибирањем приањања бактерија на цилиране епителне ћелије in vitro. Неки докази указују на то да орални НАЦ може смањити стопу егзацербација хроничног бронхитиса. Међутим, једно новије контролисано рандомизовано клиничко испитивање није показало смањење учесталости егзацербација са НАЦ код пацијената са ХОБП, већ само у подгрупи која није узимала инхалационе кортикостероиде. Штавише, показало се да лечење НАЦ пацијената са стабилном, умереном до тешком ХОБП користи физичким перформансама, што се може приписати заробљавању ваздуха. Међутим, као и карбоцистеин, тренутно је доступно мало доказа код људи који показују да НАЦ делује директним ефектима на слуз.

Алтернатива лизинској соли за НАЦ је NAL, такође муколитичко и антиоксидативно тиолно једињење. Главна предност NAL-а у односу на НАЦ може бити то што има неутралан pH у раствору, док је НАЦ кисео, и стога иритант при удисању. Као и НАЦ NAL такође има антиинфламаторне ефекте и in vitro и in vivo, и иако велика рандомизована испитивања још увек нису спроведена, овај муколитички лек би могао бити интересантан за лечење ХОБП-а.

У скорије време, синтетизовани су и други муколитици попут ердостеина и фудостеина, познати као нови тиоли, како би се превазишли проблеми примећени код тиола као што су НАЦ и NAL. Ердостеин делује као антиоксиданс и има муколитичка својства, поред способности да смањи бактеријску адхезивност. Мало рандомизовано контролисано испитивање показало је мање егзацербација, смањено време боравка у болници и побољшан квалитет живота код пацијената са ХОБП који су лечени ердостеином у поређењу са плацебом, међутим, потребна су будућа клиничка испитивања да би се потврдили ови прелиминарни резултати. Поред тога, код пацијената са ХОБП који пуше, такође је примећено да ердостеин смањује нивое ROS и цитокина (IL-6 и -8) у периферној крви и бронхијалном секрету, респективно. Фудостеин је једињење које донира цистеин са већом биорасположивошћу од НАЦ. Смањује хиперсекрецију смањењем експресије гена муцина.

Пептидни муколитици Пептидни муколитици за разлику од класичних муколитика који разграђују муцинске мреже, пептидни муколитици су дизајнирани да разграде високо полимеризовану ДНК и Ф-актинску мрежу која је карактеристична за гној. Протеолитички ензим дорназа алфа цепа ДНК полимере и развијен је за дугорочно лечење хиперсекреције слузи код цистичне фиброзе (ЦФ) Штавише, деца са ЦФ показују побољшану функцију плућа и исход након лечења дорназом алфа. И гелсолин и тимозин β4, познати су по томе што специфично деполимеризују Ф-актинске полимере у спутуму код ЦФ, чиме се смањује његов вискозитет. Међутим, ови агенси треба даље проценити у клиничким испитивањима.

Недеструктивни муколитици За разлику од других муколитика који цепају хемијске везе, недеструктивни муколитици дисоцирају или ремете полијонску олигосахаридну муцинску мрежу механизмом који се назива „заштита наелектрисања“. Примери ових муколитика укључују декстран и хепарин, иако клиничке студије тек треба да буду спроведене, ин витро и преклиничке студије су показале њихову ефикасност.

Нежељени ефекти

мини|Високу учесталост анафилактичких реакција примећена је код пацијената којима је дат интравенски Н-ацетилцистеин (приказан на слици).Најчешће пријављени нежељени ефекти оралног Н-ацетилцистеина су повраћање и дијареја, која су се након 16 до 18 дана употребе Н-ацетилцистеина, повећала учесталост за 50% и 43,5%, што је респективно. Повишен крвни притисак, респираторни дистрес, бол у грудима, грозница, ректално крварење, главобоља, хипотензија, летаргија и кожна алергија наводно се јављају у мање од 5% случајева. Аеросолизовани Н-ацетилцистеин се слабо подноси због свог иритирајућег дејства и веома непријатног мириса који може изазвати повраћање. Најчешће пријављене нежељене реакције са дорназом алфа су ларингитис, промена гласа и осип у поређењу са плацебом. Друге мање значајне нежељене реакције биле су фарингитис, бол у грудима. и коњунктивитис. Ове нежељене реакције су углавном биле пролазне и нису пријављене као довољно озбиљне да изазову прекид лечења или захтевају промену дозирања. До данас није било извештаја о анафилактичкој реакцији на дорназу алфа. У свим студијама, око 2 до 4% пацијената лечених дорназом алфа развило је серумска антитела на лек, чији клинички значај тек треба да се утврди. Најчешће пријављене нежељене реакције од карбоцистеина су блага желудачна нелагодност, чир на желуцу и фиксне ерупције изазване лековима. Најчешће пријављене нежељене реакције на ердостеин су епигастралгија, главобоља, еритем и мучнина, што је код појединих пацијената довела до прекида лечења.

Контраиндикације

Због склоности изазивања повраћања, N-ацетилцистеин је контраиндикован код пацијената са пептичким улкусом. Такође је контраиндикован код пацијената са варикозним једњаком и Малори-Вајсовим руптурама из сличних разлога. Строго га треба избегавати N-ацетилцистеин код пацијената који су у прошлости имали анафилактичку реакцију на лек. Једина контраиндикација за дорназу алфа је позната преосетљивост на лек у прошлости или ако је пацијент преосетљив на ћелијске производе јајника кинеског хрчка (CHO). Карбоцистеин је контраиндикован код пацијената са активним улцерацијом желуца.

Референце

Категорија:Пулмологија Категорија:Експекторанти