Siemiatycze początkowo należały do ziemi mielnickiej„Rocznik Białostocki”, tom IX, red. nacz. Tadeusz Dzierżykray-Rogalski. Muzeum w Białymstoku, Białystok 1970, s. 121., ale na prośbę wdowy po Bohuszu Bohowitynowiczu i Tęczyńskich w 1546 król przyłączył Siemiatycze do ziemi drohickiej, stanowiącej część województwa podlaskiegoJózef Maroszek, Rzemiosło w miastach podlaskich, w: Studia nad produkcją rzemieślniczą w Polsce (XIV-XVIII w.), Maria Kwapień, Józef Maroszek, Andrzej Wyrobisz, Wrocław 1976, s. 97.. W 1554 roku Stanisław Tęczyński zbudował w Turnej most na Bugu co znacznie wzmocniło pozycję gospodarczą Siemiatycz i doprowadziło do upadku Mielnik, gdzie także był most. W 1580 w Siemiatyczach było 26 domów rynkowych, 186 domów przy ulicach, 32 chałupy oraz 40 domów zagrodniczych. Siemiatycze zaliczały się wtedy do miast średniej wielkości w województwie podlaskim i mieszkało w nich około 1900 osób. Na 1582 datuje się początki osadnictwa żydowskiego na terenie Siemiatycz. Krzysztof Radziwiłł Piorun uzyskał dobra od Tęczyńskich i ufundował tu w 1588 roku zbór kalwiński. W 1599 roku Siemiatycze weszły w skład posagu Elżbiety Radziwiłłówny, która poślubiła Lwa Sapiehę, który polecił rozebranie zboruJan Mironczuk, Wyznania protestanckie na obszarze dystryktu podlaskiego, w: Odrodzenie i Reformacja w Polsce vol. 62 (2018), s.