Urząd prezydenta Urugwaju objął 1 marca 2010. Został oficjalnie zaprzysiężony w Palacio Legislativo, siedzibie parlamentu. W ceremonii wzięło udział wielu zagranicznych gości, w tym prezydenci Argentyny, Boliwii, Brazylii, Ekwadoru, Kolumbii, Paragwaju, Wenezueli oraz Sekretarz stanu Stanów Zjednoczonych i następca hiszpańskiego tronu. Przy tej okazji wezwał do jedności latynoamerykańskiej. W styczniu 2011 roku przekazał równowartość swojego rocznego wynagrodzenia na cele budownictwa socjalnego (2,5 miliona pesos), z kolei 90% swoich miesięcznych zarobków przeznaczał na cele dobroczynne.
Choroba i śmierć Wiosną 2024 roku zdiagnozowano u niego raka przełyku. We wrześniu 2024 roku jego lekarz oznajmił, że radioterapia wyeliminowała większość nowotworu. Jednak w styczniu 2025 roku nastąpił nawrót choroby z przerzutami na wątrobę. Mujica zadecydował o niekontynuowaniu leczenia.