thumb|a) jonofor typu nośnikowegob) jonofor tworzący kanał Jonofory – organiczne związki chemiczne zdolne do transferu jonów przez fazę hydrofobową rozdzielającą dwie fazy wodne. Termin antybiotyki jonoforowe jest stosowany do tych jonoforów, które wykazują działanie bakteriobójcze. Właściwości antybiotyczne jonoforów wynikają z ich zdolności do transportu jonów przez błony lipidowe komórek lub organelli. Jony, które nie mogą swobodnie przemieszczać się przez dwuwarstwy lipidowe, są transportowane w postaci kompleksów, w których jonofor pełni rolę „gospodarza”, a jon rolę „gościa”.

Odkrycie jonoforów thumb|Oktaedryczny układ wiązań koordynacyjnych występuje w cząsteczkach kompleksów walinomycyny i nonaktyny z kationem potasu Pierwszym poznanym antybiotykiem z grupy jonoforów była gramicydyna S (z ang. Gramicidin Soviet). Została ona odkryta już w 1942 roku przez rosyjskich naukowców – Gieorgija Gausego i jego żonę Marię Brażnikową – badających bakterie z gatunku Bacillus brevis. Badacze zaobserwowali, że gramicydyna S silnie hamuje rozrost kolonii gronkowca złocistego. Nie znali oni jednak mechanizmu tego działania. Kwestia ta wciąż nie jest w pełni wyjaśniona, pomimo że określono już strukturę związku. Przyjmuje się, że powoduje ona rozładowanie gradientu stężeń jonów na zewnątrz i wewnątrz komórki bakteryjnej, powodując jej obumieranie. W czasach Gausego i Breżnikowej znane były także inne antybiotyki zaliczane obecnie do jonoforowych, takie jak gramicydyna A, walinomycyna, naktyny, wirginiamycyna i kwas lasalowy, mimo iż nie znano jeszcze właściwego sposobu ich działania.

Odkrycia właściwości jonoforetycznych dokonał Berton Pressman w 1967 roku. Jako pierwszy zaobserwował on udział małych niebiałkowych cząsteczek w transporcie jonów przez błony biologiczne. Wraz z Cyrilem Moore’em wykazali oni, że działanie antybiotyczne walinomycyny jest związane z obecnością kationów potasu. Badania wykazały, że walinomycyna powoduje rozprzęganie procesu fosforylacji oksydacyjnej poprzez wymianę jonów wodorowych ze środka mitochondrium na kationy potasu. Początkowo Pressman i Moore zakładali, że walinomycyna wspomaga działanie pompy sodowo-potasowej. W tamtym czasie był to jedyny znany sposób transportu jonów przez błony biologiczne. Nie potrafili oni jednak wytłumaczyć, dlaczego proces wymiany jonów nie zachodzi w przypadku zamiany kationów potasu na sodu. Dopiero w 1967 roku Pressman podał właściwy sposób działania walinomycyny oraz gramicydyny A. Opublikował on wraz z innymi współautorami pracę, w której po raz pierwszy użył terminów ionophores (jonofory) oraz ion-carrying antibiotics (przenośniki jonów będące antybiotykami). Wykazali oni, że walinomycyna jest zdolna do selektywnego kompleksowania i transportowania przez błony lipidowe kationów potasu, lecz nie sodu, co tłumaczy wcześniejsze niejasności. W tym samym roku opublikowane zostały wyniki badań rentgenostrukturalnych kompleksu nonaktyny z kationem potasu, a dwa lata później opisana została struktura kompleksu walinomycyny z kationem potasu, co ostatecznie potwierdziło możliwość kompleksowania kationów metali przez te antybiotyki. W strukturach krystalicznych obu tych kompleksów kation potasu związany jest przez osiem wiązań koordynacyjnych od atomów tlenu, tworzących niemal idealny układ oktaedryczny.

W tym samym czasie, w 1967 roku, Charles Pedersen dokonał innego przełomowego odkrycia. Prowadził badania nad katalizatorami polimeryzacji poszukując otwartołańcuchowego ligandu kompleksującego jony . Celem Pedersena było otrzymanie bis[2-(o-hydroksyfenoksy)etylo]eteru. Przeprowadzona synteza doprowadziła go jednak do cyklicznego związku dibenzo-18-korona-6. Pedersen jako pierwszy zauważył, że ten cykliczny eter jest zdolny do kompleksowania kationów sodu pochodzących zarówno z wodorotlenku, jak i nieorganicznych soli tego metalu. W dalszych badaniach Charls Pedersen otrzymał serię cyklicznych eterów, którym nadał nazwę „etery koronowe”, a także wykazał ich zdolność do tworzenia kompleksów z kationami metali. Za swoje badania otrzymał on wraz z Donaldem Cramem i Jean-Marie Lehnem Nagrodę Nobla w dziedzinie chemii w 1987 roku. Eter 12-korona-4 był znany jeszcze przed odkryciem Pedersena, bo już od 1957 roku, jednak zdolności kompleksotwórcze tego związku nie zostały wcześniej zaobserwowane. Odkrycie Pedersena zainspirowało naukowców na całym świecie do poszukiwania nowych syntetycznych makroligandów i jest uznawane za początek chemii supramolekularnej.

Klasyfikacja jonoforów Jonofory mogą zostać sklasyfikowane według różnych kryteriów: pochodzenia, budowy chemicznej cząsteczek, metodę transportu jonów czy selektywności względem kompleksowanych jonów. Główny podział uwzględniający sposób otrzymania jonoforów pozwala sklasyfikować je na dwie zasadnicze grupy: jonofory pochodzenia naturalnego i jonofory syntetyczne. Ze względu na metodę transportu jonów można je podzielić na nośnikowe oraz tworzące kanały jonowe. Biorąc pod uwagę budowę chemiczną cząsteczek jonoforów można je podzielić na cykliczne lub otwartołańcuchowe, a także inne rodzaje np. jonofory karboksylowe, oligopeptydy, cyklopeptydy, cyklodepsydy, cyklodepsypeptydy i inne. Ze względu na rodzaj kompleksowanych jonów wyróżnia się jonofory kompleksujące kationy jednowartościowe i dwuwartościowe. Ostatecznie jonofory można podzielić ze względu na kompleksowane jony: sodu, potasu, wapnia itd.

Jonofory pochodzenia naturalnego Jonofory pochodzenia syntetycznego Neutralne cykliczne Otwarto łańcuchowe Neutralne cykliczne Otwarto łańcuchowe Cyklopeptydy Cyklodepsydy Cyklodepsypeptydy Karboksylowe Neutralne niecykliczne Etery koronoweKryptandySferandyKarcerandy Podandy (polietylenogligole)Oligotetrahydropirany przykłady:gramicydyna Santramanid przykład:naktyny przykłady:walinomycynawirginiamycyna przykłady:monenzynakwas lasalowy przykład:gramicydyny A, B i C przykłady:18-korona-6dibenzo-18-korona-6 przykłady:PEGpolioksymetylen

Jonofory pochodzenia naturalnego thumb|Jonofor cykliczny i pseudocykliczny Jonofory naturalne są związkami produkowanymi głównie przez bakterie: Streptomyces spp., Enterococcus spp. oraz Bacillus spp. Pozyskuje się je również z grzybów rodzaju Fusarium.

Wyróżnić można dwie zasadnicze grupy jonoforów naturalnego pochodzenia: karboksylowe oraz neutralne, które mogą być zarówno cykliczne, jak i otwartołańcuchowe.

Jonofory karboksylowe thumb|Monenzyna A – jonofor karboksylowy Jonofory karboksylowe zwane też antybiotykami polieterowymi posiadają grupę karboksylową () i transportują kationy w postaci soli obojętnych , gdzie M to kation metalu lub jon wodorowy . Jonofor (makrocykliczy ligand) jest więc anionem. Cząsteczki jonoforów karboksylowych, choć zaliczają się do „otwarto-łańcuchowych”, nie są w rzeczywistości cząsteczkami liniowymi. Obecność grupy karboksylowej na jednym końcu cząsteczki oraz grup hydroksylowych na drugim daje możliwość tworzenia się wewnątrzcząsteczkowych wiązań wodorowych, co sprawia, że przyjmuje ona „pseudo-cykliczny” kształt. Eterowe atomy tlenu stanowiące „układ polieterowy” lub „szkielet polieterowy”, skierowane są do wnętrza cząsteczki tworząc hydrofilową wnękę zdolną do skompleksowania kationu. Jednym z najlepiej przebadanych, a zarazem najpowszechniej stosowanych antybiotyków polieterowych jest monenzyna A.

+ Źródła izolacji wybranych jonoforów karboksylowych Jonofor Źródło izolacji Jonomycyna Streptomyces conglobatus Kalcymycyna Streptomyces chartreusensis Kwas lasalowy Streptomyces lasaliensis Monenzyna Streptomyces cinnamonensis Nigerycyna Streptomyces violaceoniger Salinomycyna Streptomyces albus

Jonofory neutralne thumb|Walinomycyna – cykliczny jonofor neutralny Jonofory neutralne mogą być zarówno cykliczne, jak i niecykliczne. Cząsteczki tych ligandów są elektrycznie obojętne (nie posiadają ładunku), dlatego też z kationami metali tworzą kompleksy obdarzone ładunkiem. Aniony mogą, lecz nie muszą być transportowane równolegle (w symporcie) odpowiednim kanałem jonowym w zależności od rodzaju transportu.

+ Źródła izolacji wybranych jonoforów neutralnych Jonofor Źródło izolacji Beauverycyna Beauveria bassianaoraz grzyby rodzaju Fusarium Enniatyny Grzyby rodzaju Fusarium Gramicydyny Bacillus brevis Naktyny różne szczepy Actinomyces Walinomycyna Streptomyces fulvissimus

Jonofory syntetyczne Jonofory kationowe Cykliczne Etery koronowe to dwuwymiarowe cykliczne jonofory syntetyczne. Etery koronowe, w których cząsteczce znajduje się trzeciorzędowy atom azotu z przyłączonym łańcuchem bocznym zawierającym dodatkowe miejsca koordynacyjne, np. jednostki etylenooksy (), nazywa się eterami lariatowymi lub lassowymi (ang. lariat – lasso). Jeżeli taki dodatkowy łańcuch boczny jest połączony z pierścieniem eteru koronowego dwoma końcami (przez dwa atomy azotu), to analogi te nazywa się kryptandami. Są to tzw. trójwymiarowe analogi eterów koronowych. Z kolei sferandy zawierają co najmniej dwa dodatkowe łańcuchy przyłączone do szkieletu eteru koronowego. Trójwymiarowe analogi eterów koronowych zawierające wyłącznie atomy azotu zamiast atomów tlenu to sepulchrandy. Znane są również cykliczne jonofory syntetyczne zawierające pierścienie aromatyczne jak kaliksareny czy karcerandy. Wymienione grupy syntetycznych jonoforów cyklicznych to zaledwie kilka spośród ogromnej liczby otrzymanych do tej pory.

Niecykliczne Niecykliczne jonofory syntetyczne nazywane są ogólne podandami. Są to otwarto-łańcuchowe analogi eterów koronowych i podobnie jak one zawierają szereg heteroatomów (tlenu, azotu lub siarki), oddzielonych jednostkami etylenowymi . Zaliczają się do nich przede wszystkim polietylenoglikole (PEG) oraz oligotetrahydropirany. W przypadku tych drugich elektronodonorowe atomy są częścią niewielkiego pierścienia np. tetrahydrofuranowego.

Kompleksy jonoforów syntetycznych Jonofory syntetyczne mogą tworzyć kompleksy o różnej stechiometrii w zależności od rozmiaru promienia jonowego kationu oraz rozmiaru makropierścienia (np. 1:1, 1:2, 2:1 jonofor:kation). Związki kompleksowe niektórych jonoforów syntetycznych posiadają osobne nazwy.

+ Nazewnictwo jonoforów syntetycznych i ich kompleksów Jonofor (ligand) Kompleks Karcerand Karcerat Kawitand Kawitat Koronand Koronat Kryptand Kryptat Podand Podat Sferand Sferat

Jonofory anionowe

Znane są również syntetyczne jonofory dla anionów m.in. , i , , , , .

Budowa cząsteczek Cząsteczki jonoforów posiadają specyficzną budowę. Wewnętrzna część cząsteczki jest hydrofilowa, gdyż zawiera atomy pierwiastków o wysokiej elektroujemności głównie tlenu, azotu, rzadziej siarki. Obecna we wnętrzu cząsteczki hydrofilowa wnęka jest zdolna kompleksować kation metalu. Rozmiar wnęki ma zasadniczy wpływ na rodzaj jonów, jakie mogą być skompleksowane, czyli zasadniczo na selektywność procesu. Tylko jony o odpowiednim promieniu jonowym mogą zostać związane w hydrofilowej wnęce jonoforu.

Na selektywność kompleksowania wpływa także elastyczność konformacyjna cząsteczki oraz to, czy jest ona cykliczna, pseudo-cykliczna czy helikalna. Część zewnętrzną cząsteczki jonoforu stanowią najczęściej niepolarne grupy alkilowe (głównie metylowe, etylowe i izopropylowe), dlatego jest ona hydrofobowa. Jednocześnie niepolarny charakter grup alkilowych nadaje cząsteczce (zarówno samego jonoforu, jak i kompleksu) charakter lipofilowy, dzięki czemu mogą utrzymywać się w warstwie lipidowej. Wyjątkiem są etery koronowe, które ze względu na giętkość konformacyjną mogą ulegać „wywinięciu” i stać się rozpuszczalne w rozpuszczalnikach polarnych, a nawet w wodzie. Rozpuszczalność eterów koronowych w wodzie jest jednak niska. Ulega ona znacznej poprawie w obecności wodorotlenków lub soli nieorganicznych w wyniku tworzenia kompleksów z dostępnymi kationami.

180px 180px 350px Cząsteczka kompleksu monenzyny A z kationem . (jonofor naturalny) Cząsteczka kompleksu eteru 18-korona-6 z kationem . (jonofor syntetyczny) Zmiana konformacji cząsteczki eteru koronowego w zależności od rozpuszczalnika