мини|Пациент со синдром Ди Џорџ, кој покажува карактеристичен изглед на лицето, со тубуларен нос и уста во облик на крап
Диџорџов синдром, познат и како синдром на делеција — синдром предизвикан од микробришење на долгиот крак на хромозомот 22. Овој синдром за првпат е опишан од ендокринологот Анџело Ди Џорџ во 60-тите години од минатиот век, и е подеднакво чест кај двата пола, и во зависност од тежината на клиничката слика е препознатлив по раѓањето или во раното детство. Иако симптомите може да варираат, тие често вклучуваат вродени проблеми со срцето, специфични црти на лицето, чести инфекции, доцнење во развојот, проблеми со учењето и расцеп на непцето. Дополнително можат да се појават бубрежни проблеми, губиток на слухот, како ревматоидни или болести на штитната жлезда. и автоимуни нарушувања како што се ревматоиден артритис или Гравесова болест.
Диџорџовиот синдром обично се должи на бришење на 30 до 40 гени во средината на хромозомот 22 на локација позната како 22q11.2. Околу 90% од случаите се јавуваат поради нова мутација за време на раниот развој, додека 10% се наследени од родителите на една личност. Тој е автосомно доминантен, што значи дека е потребен само еден зафатен хромозом за да се појави состојбата. Дијагнозата се сомнева врз основа на симптомите и се потврдува со генетско тестирање.
Иако не постои лек, третманот може да ги подобри симптомите. Со третман, очекуваниот животен век може да биде нормален.
Диџорџовиот синдром се јавува кај околу 1 од 4.000 луѓе. Синдромот првпат бил опишан во 1968 година од американскиот лекар Анџело Ди Џорџ. Кон крајот на 1981 година, била утврдена основната генетика.
Знаци и симптоми Одликите на овој синдром варираат во голема мера, дури и меѓу членовите на истото семејство, и влијаат на многу делови од телото. Карактеристичните знаци и симптоми може да вклучуваат вродени мани како што се вродени срцеви заболувања, мани на непцето, најчесто поврзани со невромускулни проблеми со затворање (велофарингеална инсуфициенција), пречки во учењето, благи разлики во цртите на лицето и повторливи инфекции . Инфекциите се чести кај децата поради проблеми со одговорот посредуван од Т-клетките на имунолошкиот систем кој кај некои пациенти се должи на отсутен или хипопластичен тимус. Диџорџовиот синдром може првпат да се забележи кога засегнатото новороденче има срцеви мани или конвулзии од хипокалцемија поради неправилно функционирање на паратироидните жлезди и ниски нивоа на паратироиден хормон (паратормон).
Засегнатите поединци може да имаат и други видови вродени мани, вклучително и бубрежни абнормалности и значителни тешкотии со хранењето кај бебиња. Гастроинтестиналните проблеми се исто така многу чести кај оваа популација на пациенти. Проблемите со дигестивниот мотилитет може да резултираат со запек. Нарушувањата како што се хипотироидизам и хипопаратироидизам или тромбоцитопенија (ниски нивоа на тромбоцити) и психијатриски заболувања се вообичаени одлики кои доцна се појавуваат.
Микроделециите во хромозомскиот регион 22q11.2 се поврзани со 20 до 30 пати зголемен ризик од шизофренија. Студиите обезбедуваат различни стапки на 22q11.2DS кај шизофренија, кои се движат од 0,5 до 2,0% и во просек околу 1,0%, во споредба со вкупниот проценет ризик од 0,025% од 22q11,2DS кај општата популација.
Истакнатите одлики може да се сумираат со користење на мнемоничниот CATCH-22 за да се опише 22q11.2DS, при што 22 означува дека хромозомската абнормалност е пронајдена на 22-от хромозом, како подолу:
Срцева абнормалност (најчесто прекинат аортен лак, артериозус и тетралогија на Фало); Абнормални фација; Тимична аплазија; Расцеп на непцето; Хипокалцемија/хипопаратироидизам;
Поединците може да имаат многу можни одлики, кои се движат по број на поврзани одлики и од благи до многу сериозни. Симптомите што се покажаа како вообичаени вклучуваат:- Вродени срцеви заболувања (40% од поединците), особено конотрункални малформации (прекинат аортен лак (50%), перзистентен артериозус (34%), тетралогија на Фало и вентрикуларен септален мана);- Цијаноза (синкава кожа поради слаба циркулација на крв богата со кислород);
- Палатални абнормалности (50%), особено велофарингеална инкомпетентност, субмукозни расцеп на непцето и расцеп на непцето; карактеристични црти на лицето (присутни кај повеќето кавкаски поединци) вклучувајќи хипертелоризам;
- Тешкотии во учењето (90%), вклучувајќи когнитивни дефицити, нарушувања на дефицитот на внимание;
- Хипокалцемија (50%) (поради хипопаратироидизам);
- Значајни проблеми со хранењето (30%);
- Бубрежни мани (37%);
- Губење на слухот (и спроводливо и сензоневрално) (губење на слухот со краниофацијални синдроми);
- Ларинготрахеоезофагеални мани;
- Недостаток на хормон за раст;
- Автоимуни нарушувања;
- Имунолошки нарушувања поради намален број на Т-клетките;
- Шизофренија;
- Напади (со или без хипокалцемија);
- Скелетни абнормалности;
- Психијатриски нарушувања;
Овој синдром се одликува со нецелосна пенетрација. Затоа, постои изразена варијабилност во клиничката експресија помеѓу различните пациенти. Ова често ја отежнува раната дијагноза.
Когнитивни оштетувања Децата со Ди Џорџ синдром имаат специфичен профил во невропсихолошките тестови. Тие обично имаат подгранично нормален коефициент на интелигенција, при што повеќето поединци имаат повисоки резултати во вербалните од невербалните домени. Некои можат да посетуваат редовни училишта, додека други се школуваат дома или во посебни паралелки. Тежината на хипокалцемијата во раното детство е поврзана со тешкотии во однесувањето слични на аутизам.
Возрасните со синдром на Ди Џорџ се специфично високоризична група за развој на шизофренија. Околу 30% имаат барем една епизода на психоза, а околу една четвртина развиваат шизофренија до зрелоста.
Поединците со синдром на Ди Џорџ, исто така, имаат поголем ризик од развој на Паркинсонова болест (ПД) со ран почеток. Дијагнозата на Паркинсоновата болест може да се одложи до 10 години поради употребата на антипсихотици, кои можат да предизвикаат паркинсонови симптоми.
Говор и јазик Тековните истражувања покажуваат дека уникатен профил на говорни и јазични оштетувања е поврзан со 22q11.2DS. Децата често имаат пониски оценки за говорот и јазикот во споредба со нивните невербални IQ резултати. Вообичаените проблеми вклучуваат хиперназалност, доцнење на јазикот и говорни звучни грешки.
Хиперназалноста се јавува кога воздухот излегува низ носот за време на производството на орални говорни звуци, што резултира со намалена разбирливост. Ова е честа одлика во говорот и јазичниот профил бидејќи 69% од децата имаат палатални абнормалности. Ако структурата на мекото непце велум е таква што не се запира протокот на воздух од оди до носната шуплина, тоа ќе предизвика хиперназален говор. Овој феномен се нарекува велофарингеална несоодветност (VPI). Губењето на слухот, исто така, може да придонесе за зголемена хиперназалност бидејќи децата со оштетен слух може да имаат потешкотии сами да го следат нивниот орален говор. Опциите за третман што се достапни за VPI вклучуваат протеза и операција.
Тешкотиите при стекнување на вокабулар и формулирање на говорниот јазик (недостатоци на изразен јазик) на почетокот на развојот на јазикот се исто така дел од говорниот и јазичниот профил поврзан со бришењето 22q11.2. Стекнувањето вокабулар често е сериозно одложено за децата на предучилишна возраст. Во некои неодамнешни студии, децата имаа сериозно ограничен речник или сè уште не беа вербални на возраст од 2-3 години. Децата на училишна возраст навистина напредуваат со изразен јазик додека созреваат, но многумина продолжуваат да имаат одложувања и да демонстрираат потешкотии кога им се поставуваат јазични задачи како што се вербално потсетување на наративи и изработка на подолги и посложени реченици. Рецептивниот јазик, кој е способност за разбирање, задржување или обработка на говорниот јазик, исто така може да биде нарушен, иако обично не е со иста сериозност како и изразните јазични оштетувања.
Грешките во артикулацијата најчесто се присутни кај деца со синдром Ди Џорџ. Овие грешки вклучуваат ограничен фонемски (говорен звук) инвентар и употреба на компензаторни стратегии за артикулација што резултира со намалена разбирливост. Вообичаено произведениот фонемски инвентар се состои од звуци направени во предниот или задниот дел на усната шуплина како што се: /p/, /w/, /m/, /n/ и глотални запирања. Звукот создаден во средината на устата е целосно отсутен. Компензаторните артикулациони грешки направени од оваа популација деца вклучуваат: глотални застанувања, назални замени, фарингеални фрикативи, лингвапалатални сибиланти, намален притисок врз звуците на согласките или комбинација од овие симптоми. Од овие грешки, глоталните застанувања имаат најголема честота на појавување. Се образложува дека е присутен ограничен фонемски инвентар и употреба на компензаторни стратегии за артикулација поради структурните абнормалности на непцето. Говорните оштетувања што ги покажува оваа популација се потешки во помладите возрасти и покажуваат тренд на постепено подобрување како што детето созрева.
Генетика
десно|мини| Ди Џорџ синдромот е наследен во автосомно доминантен модел.
Ди Џорџ синдромот е предизвикан од хетерозиготно бришење на дел од долгата рака (q) на хромозомот 22, регион 1, лента 1, под-појас 2 (22q11.2). Приближно 80-90% од пациентите имаат бришење од 3 Мб и 8% имаат бришење од 1,5 Мб. Бројот на гени погодени од бришењето е наведен како приближно 30 до 50. Многу ретко, пациентите со нешто слични клинички одлики може да имаат бришења на краткиот крак на хромозомот 10. Нарушувањето има автосомно доминантен модел на наследување.
Француско истражување на 749 луѓе дијагностицирани помеѓу 1995 и 2013 година покажа дека мутацијата е наследена кај 15% од пациентите, од кои 85,5% биле од мајката. Други студии открија стапки на наследство од 6-10%. Мнозинството случаи се резултат на de novo (ново за семејството) бришење. Тоа е затоа што регионот 22q11 има структура што го прави многу склон кон преуредување за време на формирањето на спермата или јајце-клетката.
Точниот механизам што ги предизвикува сите поврзани одлики на синдромот е непознат. Од 30-50 гени во избришаниот регион, одреден број се идентификувани дека можеби играат улога во развојот на некои од знаците и симптомите.
TБX1 Хаплоинсуфициенцијана TБX1 ген (Т-кутија транскрипција фактор TБX1) се смета за причина за некои од симптомите се почитуваат. Точкести мутации во овој ген се забележани и кај индивидуи со Ди Џорџ синдром. TБX1 е дел од семејството на T-кутија гени кои имаат важна улога во формирањето на ткивата и органите за време на ембрионалниот развој и може да има улога во регулирањето на диференцијацијата на клетките на нервниот гребен по миграцијата. Нервниот гребен формира многу од структурите погодени во синдромот на Ди Џорџ, вклучувајќи ги коските на черепот, мезенхимот на лицето и непцето, одливниот тракт на срцето и тимусот и паратироидна строма. Кога има губење на изразувањето на ФГФ18 за време на развојот на фарингеалните лакови, се забележува смрт на клеточната нервна гребенка. Иако ниту ФГФ18 ниту TБX1 не се изразени во клетките на нервниот гребен, TБX1 може да има улога во регулирањето на експресијата на ФГФ18, осигурувајќи дека диференцијацијата на овие клетки во фарингеалниот регион е правилна. Затоа, дисфункција на TБX1 може да биде одговорна за некои од симптомите кај синдромот Ди Џорџ.
Истражувањето на моделите на глувци покажа дека бришењето на T1 доведува до неколку мани слични на оние забележани кај луѓето, кои главно влијаат на развојот на големите артерии и тимусот.